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艾滋病HIV抗病毒治疗的药物耐药解决方案

本文于 2020-05-08 17:22 更新,部分内容具有时效性,如有失效,请留言

随着高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的广泛开展,艾滋病病毒(HIV)耐药性变异的出现及耐药株的传播,从而导致HAART失败的问题,近年来受到越来越多的关注。在耐药突变的逐渐累积以及药物选择压力的双重作用下,HIV最终可以发展为对同一类别中不同药物,甚至不同类别药物的交叉耐药,对HIV耐药机制的阐明以及耐药检测方法的改进,对于指导临床治疗减少耐药发生具有重要意义。

1、HIV/AIDS药物治疗方案

目前用来治疗HIV感染的药物主要有六类:核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs);非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs);蛋白酶抑制剂(PIs);整合酶抑制剂;进入抑制剂(EIs);CCR5抑制剂。

临床上通常采用联合用药的方法,包括两种NRTIs和一种PIs或者一种NNRTIs。抗病毒药物在研制中存在重大技术障碍,HIV耐药株已成为医学界面临的一个新挑战。由于HIV繁殖存在错误率高的逆转录这一独特的复制过程,因此,在药物治疗中也最易出现耐药性。随着用药时间的延长,耐药毒株也会从抗一种药物发展到抗多种药物。

2、HIV耐药类型

2.1原发性耐药 原发性耐药指从未接受过抗艾滋病病毒药物的艾滋病病人,HIV毒株株对1种或多种抗HIV药物耐药,一般是由耐药HIV传播引起。研究显示,不同地区流行的主要HIV-1耐药株呈现很大的变异性,而且这种变异性有升高的趋势。虽然原发感染的耐药株大多来自失败的HAART治疗,但是一些HIV毒株天生就对一种或多种抗逆转录病毒药物产生耐药。

2.2诱导型耐药(也称继发性耐药)诱导型耐药的发生发展与HIV在宿主体内的复制和感染特征有关。联合用药可以阻止HIV诱导型耐药的选择过程主要有两方面原因:第一,HIV对所有治疗药物均耐药需要多重机制(针对每种药物耐药需要不同的突变),即使治疗前存在少量对个别药物的潜在耐药突变,这些突变也不可能对所有药物均耐药。第二,联合用药比单独用药可以更有效地抑制HIV复制,阻止新突变的产生。在接受HAART作为首选治疗的病人当中,只有当HIV能够持续复制,而且现有抗逆转录病毒药物水平又不能完全阻止HIV复制,但对耐药突变又足以发挥阳性选择作用时,对所有治疗药物耐药的毒株才会逐渐出现。值得我们强调的是,目前绝大多数耐药是HAART治疗的一个结果,而非治疗失败。

3、交叉耐药(Cross resistance)

由一种药物所选择的耐药突变导致HIV对从未使用过的一种或者一些药物产生的耐药称为交叉耐药。交叉耐药通常仅限于同一类抗逆转录病毒药物之间,但所有三类抗逆转录病毒药物都可受影响。在NRTIs或PIs耐药进展早期,HIV可能只对这两类药物中的两种药物低水平交叉耐药,但在此基础上只需添加一个或一些额外突变,即可发展为高度交叉耐药。因此,在更换为看似有效的另一种药物时,低度交叉耐药毒株只需最小的进化改变,就可迅速对高耐药变种作出选择。

4 、HIV耐药的发展进程

自实行HAART以来,HIV对越来越多的抗逆转录病毒药物耐药。HIV-1对逆转录酶抑制剂和PIs耐药通常是一个逐渐增强的过程,并可以用突变积累的数量预测PIs治疗的反应性。虽然如此,即使HIV蛋白酶和逆转录酶已经积累了几个足够导致治疗失败的突变,耐药也可能没有达到最高水平,在不改变治疗方案的情况下也可发生提高耐药程度的附加突变。因此,在评估单个药物仍然具有的抗病毒活性时,对耐药发展进程的认识,可能有助于对感染多重耐药毒株病人实施治疗。

5、耐药突变对HIV复制和致病能力的影响

耐药突变主要修饰HIV的关键蛋白,这会在不同程度上损伤这些关键蛋白的功能,因此许多耐药突变实际上可以削弱病毒的复制能力。不同耐药突变对病毒复制能力的削弱程度不一样。PIs耐药突变大多数只能局部损伤病毒的复制功能,NRTIs耐药突变则可显著破坏病毒的复制能力。有临床研究提示,HIV耐药株可能已经失去了致病力。在中断感染多重耐药株病人的HAART治疗后,野生型毒株将或多或少取代耐药株成为优势毒株,还通常同时伴随CD4 T细胞计数下降,提示野生型毒株比耐药株具有更强的复制能力和致病力。

在大部分HAART治疗失败的病人中,CD4 T细胞计数仍然显著高于治疗水平。另外值得一提的是,HAART治疗失败病人血浆中的优势耐药株,不一定真实反映了体内病毒准种的复杂多样性。未接受治疗的HIV感染者体内的病毒群与治疗失败病人相比,仍然具有很大的异质性,普遍存在少数可以持续进化的多重耐药病毒群。这些病毒群充当了产生异常耐药基因并最终取代以前优势群的病毒库。在HIV感染的整个自然史中,病毒基因组被静息细胞不断地整合进入前病毒储存起来。当病人用另一种药物长期治疗已经产生耐药后,血样中经常检测不到与最初治疗药物有关的耐药突变。如果重新用最初使用的治疗药物开始治疗,静息细胞将被活化,原先存在的耐药株将重新出现。

6、耐药检测的方法

在HAART治疗后如果血浆病毒载量仍然上升,目前建议迅速更换抗逆转录病毒药物。由于同一类抗逆转录病毒药物之间经常存在交叉耐药,我们不能简单假设HIV对同一类可选择药物敏感,需要参考耐药检测结果来选择药物。耐药检测不但可以评估抗逆转录病毒药物敏感性,还可使我们易于选择有效治疗方案,避免交叉耐药带来的治疗失败。目前HIV耐药性检测方法主要有3种:基因型耐药检测、表型耐药检测和虚拟表型耐药检测。各种方法都有自己的优缺点,目前我们通常用于临床的检测方法是基因型耐药检测,因为它经济、便捷,容易操作等。

7、结语

由于抗逆转录病毒药物尚不能完全抑制HIV复制,耐药始终是对正在接受抗逆转录病毒治疗病人的潜在威胁。耐药一旦形成将很可能不可逆转,而且耐药株的传播正逐渐成为一个日益严重的问题。要有效预防耐药还必须对病人进行关于耐药风险、最佳耐受量、最佳依从性及最佳效能改良疗法的教育。虽然已经推出对抗HIV多重耐药的新药,但HIV对这些新药也会发展为耐药。这就需要进一步研究和了解HIV的耐药发展规律,优化抗病毒治疗方案,将耐药可能性降到最低,从而达到有效控制HIV复制提高患者生存质量的目的。


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