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齐多夫定zidovudine(ZDV)/azidothymidine(AZT)/国外上市Retrovir中文说明书

本文于 2020-05-08 14:55 更新,部分内容具有时效性,如有失效,请留言

齐多夫定(zidovudine ,ZDV),又称叠氮胸苷(azidothymidine ,AZT),是一种抗病毒药物,可产生核酸、胸腺嘧啶脱氧核苷的合成核苷类药物,属核苷类逆转录酶抑制剂(Nucleoside reverse-transcriptase inhibitors ,NRTI)。它也是第一个用于治疗HIV感染的药物,可抑制艾滋病逆转录酶的活性。

本药品说明书未获中国国家食品药品监督管理局批准,为英文原稿翻译件,仅供参考

警告

齐多夫定已确定与血液系统的毒性作用有关,尤其包括艾滋病晚期病人的中性粒细胞减少和严重贫血(参见警告)。长期使用齐多夫定已确定与症状性肌病有关。
有报导,单独或联合使用核苷类药物与乳酸酸中毒和严重的脂肪变性的肝肿大(包括致死病例)有关,包括齐多夫定和其他抗逆转录病毒药物(参见警告)。

药理学

药效动力学

齐多夫定是一种可产生核酸、胸腺嘧啶脱氧核苷的合成核苷类药物,其中,3-羟基(-OH)组已替代为叠氮化物 (-N 3) 组。在细胞内,齐多夫定将通过细胞酶的序贯作用转化为活性代谢物 5′-三磷酸齐多夫定(AztTP)。5′-三磷酸齐多夫定可通过占用天然基质、5′-三磷酸脱氧胸苷(dTTP)及结合到病毒 DNA  中,来抑制艾滋病逆转录酶的活性。合成的核苷类药物中缺少 3′-OH  组可阻止病毒 DNA 链延伸所必需的5′  到 3′  磷酸二脂键的生成, 从而使病毒的 DNA  停止生长。 活性代谢物 AztTP  对细胞 DNA 聚合酶  α和线粒体聚合酶也具有微弱的抑制效果,据报告,已合成到所培养细胞的 DNA 中。

药代动力学

成人:齐多夫定在禁食病人中的药代动力学属性如表1中所示。在口服给药后,齐多夫定被快速吸收并广泛分布,在0.5到1.5个小时内达到峰值血清浓度。其与血浆蛋白的结合率较低。齐多夫定主要通过肝脏代谢排出。齐多夫定的主要代谢物是3′-叠氮-3′-脱氧-5′-O-(β)-D-glucopyranuronosylthymidine(GZDV)。GZDV药时曲线(AUC)下面积大约为齐多夫定药时曲线下面积的三倍。齐多夫定和GZDV的尿药回收率分别是口服给药剂量的14%和74%。在单剂量齐多夫定静脉(IV)点滴之后,在血浆中发现了第二种代谢物3′-氨基-3′-脱氧胸苷(AMT)。3′-氨基-3′-脱氧胸苷药时曲线下面积为齐多夫定药时曲线下面积的五分之一。齐多夫定的药代动力学与口服给药方案(从每次2毫克/公斤体重、每8小时一次,到每次10毫克/公斤体重,每4小时一次)的剂量无关。

表 1 :齐多夫定在加快成人病人治疗速度方面的药代动力学参数

参数平均值 ± 标准差(除非另有说明)
口服药物生物利用度 (%)64 ± 10 (n=5)
表观分布容积(升/公斤)1.6 ± 0.6 (n=8)
血浆蛋白的结合率 (%)<38
集落刺激因子 (CSF):血浆比率 *0.6 [0.04 – 2.62] (n =39)
全身清除率(升/小时/公斤)1.6 ± 0.6 (n = 6)
肾脏清除率(升/小时/公斤)0.34 ± 0.05 (n = 9)
清除半衰期(小时) *** 近似范围。

儿科:目前,已对齐多夫定在儿童艾滋病病人的药代动力学效果进行了评估(表2)。

年龄为3个月到12岁的病人:总体上来说,齐多夫定对年龄大于3个月的儿童病人的药代动力学效果与成人的药代动力学效果相近。在服用口服液(每次90-240毫克/平方米体表面积,每6小时一次)之后,可看到血浆中齐多夫定的浓度会成比例地增大。口服药物生物利用度、最终半衰期和口服清除率都可与成人病人的治疗参数相当。与成人病人一样,齐多夫定主要的排除方式是GZDV代谢。在静脉点滴之后,大约29%的药物会从尿中排出(药物未发生变化),大约45%的药物会以GZDV的形式排出。

年龄小于3个月的病人:目前,已对齐多夫定在年龄小于3个月的儿童病人的药代动力学效果进行了评估。在宫内受齐多夫定影响的新生婴儿出生8天之后,即可快速确定齐多夫定是否排出。半衰期为13.0±5.8小时。出生14天内的新生婴儿与14天后的儿童病人相比较,药物生物利用度更大,全身清除率更低,半衰期更长。有关新生婴儿建议服用的剂量,请参见“用量与用法”部分:新生儿用量。

表 2:齐多夫定对儿童病人的药代动力学参数 *

参数从出生到14天出生14天到3岁3个月到12岁
口服药物生物利用度(%)89 ± 19 (n =15)61 ± 19 (n =17)65 ± 24 (n=18)
集落刺激因子 (CSF):血浆比率没有相关数据没有相关数据0.68 (0.03 – 3.25) *** 中值 [范围]

适应症

齐多夫定可与其他抗逆转录病毒药物联合应用,治疗艾滋病感染。另外,还可用于预防HIV的母婴传播,如下所述。

用量与用法

成人:建议口服齐多夫定剂量为600毫克/天,分次口服,可与其他抗逆转录病毒药物联合应用。

儿科:建议年龄在6周到12岁之间的儿童病人服用的剂量为:每次160毫克/平方米体表面积,每8小时一次(每天480毫克/平方米体表面积,最多每次200毫克,每8小时一次),且可与其他抗逆转录病毒药物联合使用。

预防HIV母婴传播:建议怀孕妇女(孕周超过14周)及其新生儿服药的用量和用法为(请按照《全国预防艾滋病母婴传播工作实施方案(试行)》中的抗病毒药物方案使用)。

孕妇用量:每次100毫克,每天口服5次,直到分娩。在临产与分娩期间,静脉点滴齐多夫定的用量应为2毫克/公斤体重,1小时后,以每小时1毫克/公斤体重的速率持续静脉点滴齐多夫定,直到断脐为止。
新生儿用量:从婴儿出生12个小时内开始,每次2毫克/公斤体重,每6小时口服一次,一直服用到婴儿出生后6周为止。无法口服的新生儿可以按1.5毫克/公斤体重的用量进行静脉点滴,每6小时一次,每次均应超过30分钟。

病人监测

血液系统的毒性作用看起来与治疗前骨髓储备以及治疗用量和持续时间相关。对于骨髓储备较差的病人,尤其有症状的艾滋病晚期病人,建议对血液指标进行更频繁的监测,以检测出严重的贫血或中性粒细胞减少症(参见警告和预防措施)。对于发生血液系统毒性作用的病人,血红蛋白减少早在2至4周就可能出现,而中性粒细胞减少症通常出现在6至8周。

用量调整

贫血:如果出现严重贫血(血红蛋白低于75克/升,或者低于基线量的25%以上)和/或严重的中性粒细胞减少(粒细胞计数小于750个细胞/立方毫米,或者低于基线量的50%以上),则可能需要停止服用此药,直到证实骨髓恢复为止(参见警告和预防措施)。对于患有严重贫血的患者,在调整剂量的同时可根据需要输血。如果停止服用此药后骨髓恢复,则可以使用辅助措施,例如,根据血液指标(如血清红细胞生成素的水平和病人的耐受性),服用一定量的阿法依泊汀。
对于长期联合应用齐多夫定和其他药物(如氟康唑和丙戊酸)时出现明显贫血症状的病人,可以考虑减少齐多夫定用量。

禁忌症

如果病人对任何药物成分出现了可能危及生命安全的过敏反应,则禁止继续服用齐多夫定药片、胶囊和口服液。

警告和预防措施

一般信息

Duovir和Duovir-N都是含齐多夫定成分的联合制剂。齐多夫定不得与Duovir和Duovir-N联合使用。
随着疾病进展,出现不良反应的可能性会增大。医生应小心地对病人进行监测,尤其是在病情恶化时。

骨髓抑制

如果病人的粒细胞计数小于1000个细胞/立方毫米或血红蛋白低于95克/升,说明病人出现骨髓抑制,应谨慎使用齐多夫定。对于出现艾滋病晚期症状的病人,贫血和中性粒细胞减少是可观察到的最明显的副作用。据报告,全血细胞减少与齐多夫定的使用有关,停止使用药物后大多数全血细胞减少是可恢复的。但是,在单独使用齐多夫定治疗或与其他抗逆转录病毒药物联合治疗期间,如果出现了严重的贫血,则需要调整药物剂量、停止使用齐多夫定和/或输血。

如果病人处于艾滋病晚期且使用齐多夫定治疗,强烈建议频繁地检查血细胞计数。如果病人处于无症状HIV感染期或艾滋病早期,建议定期检查血细胞计数。如果出现了贫血或中性粒细胞减少,则可能需要调整药物用量(参见用量和用法)。

肌病

病理性的肌病和肌炎(与艾滋病所导致的病情相似)与长期使用齐多夫定有关。

乳酸酸中毒/严重的脂肪变性肝肿大

已有报导单独使用核苷类药物或与其他药物(包括齐多夫定和其他抗逆转录病毒药物)联合用药时,有出现乳酸酸中毒/严重的脂肪变性肝肿大的病例,甚至出现致死病例。这些情况多发生于女性病人。肥胖和长期服用抗逆转录病毒核苷类药物都可能是危险因素。在对任何存在肝病危险因素的病人使用齐多夫定时,尤其要多加注意;但是,也有报导不存在已知危险因素而出现该不良反应的病例。如果临床发现或实验室检查提示出现乳酸酸中毒或肝毒性作用(可能包括肝肿大和脂肪变性,甚至在转氨酶并未明显升高时也会如此),则应暂缓使用齐多夫定进行治疗

在与干扰素和利巴韦林(病毒唑)联合用药时的使用

体外研究显示,利巴韦林可以降低齐多夫定等嘧啶核苷类药物的磷酸化作用。尽管在对HIV/HCV共同感染的病人同时使用利巴韦林和齐多夫定进行治疗时,没有观察到明显的药代动力学或药效动力学的相互作用(例如,丧失了对HIV/HCV病毒的抑制作用),但是,在HIV/HCV共同感染且使用多种药物联合应用的抗病毒治疗(用于治疗HIV)和干扰素α(含或不含利巴韦林)进行治疗的病人中出现了肝硬化症状(有死亡病例)

如果对病人使用干扰素α(含或不含利巴韦林)和齐多夫定进行治疗,则应对其进行密切监测,以便发现与治疗相关的毒性作用,尤其是肝硬化、中性粒细胞减少和贫血。从医学角度考虑,应停止使用齐多夫定。如果发现临床毒性作用明显加重(包括肝硬化,例如ChildsPugh分级大于6),则还应考虑减少干扰素α、利巴韦林或者两者的用量,甚至彻底停止使用(参见有关干扰素和利巴韦林的完整处方信息)。

免疫重建综合征

已有报告,免疫重建综合征在接受多种药物(包括齐多夫定)联合的抗逆转录病毒治疗的病人中出现过。在多种药物联合的抗逆转录病毒治疗的初始阶段,病人免疫系统的反应可能会对慢性或残余机会感染(例如分支杆菌感染、巨细胞病毒、耶氏肺孢子菌肺炎[PCP]或肺结核)产生炎症反应,这可能需要进一步的检查和治疗。

脂肪重新分布

在使用抗逆转录病毒治疗的病人中出现过体内脂肪的重新分布/累积包括向心性肥胖、背与颈部的脂肪堆积(水牛肩)、周边消瘦、面部消瘦、乳房肿大和“库兴氏症”。这些事件的原理和长期后果目前还不知道。目前尚未建立明确的因果关系。

药物相互作用

病人长期服用齐多夫定以及其他的一些药物(例如阿托喹酮、氟康唑、美沙酮、奈非那韦、丙磺舒、利巴韦林、利托那韦、丙戊酸)出现明显的贫血或其他严重的与齐多夫定相关的症状时,应考虑减少齐多夫定的用量。

抗逆转录病毒药物:应避免同时使用齐多夫定和司他夫定,因为两者在体外试验显示呈拮抗反应。

有些影响DNA复制的核苷类药物(例如利巴韦林)可拮抗齐多夫定体外抗HIV的作用;应避免同时使用这些药物。

阿霉素:应避免同时使用齐多夫定与阿霉素,因为两者在体外试验显示呈拮抗反应。

二苯乙内酰脲:有报导使用齐多夫定治疗的病人血浆二苯乙内酰脲水平较低,也有1例血浆二苯乙内酰脲水平较高的记录。但是,在12个HIV阳性志愿者参加的药代动力学相互作用研究中,单独使用单剂量(300毫克)二苯乙内酰脲,在稳定服用齐多夫定(每次200毫克,每4小时一次)期间,二苯乙内酰脲动力学没有出现任何变化。尽管研究并非设计为二苯乙内酰脲对齐多夫定的动力学效果的最优评价,但可以观察到,使用二苯乙内酰脲之后口服齐多夫定清除率降低了30%。

增加毒性:同时使用更昔洛韦、干扰素α和其他骨髓抑制剂或细胞抑制剂可能会增加齐多夫定的血液系统毒性作用。

肾功能损害

肾功能受损的成人,齐多夫定清除率会下降,造成肾功能受损(n=14)病人口服单剂量(200毫克)药物后,齐多夫定和GZDV的半衰期延长以及药时曲线(AUC)下面积上升。如果病人的肌酐清除率(CrCl)大于或等于15毫升/分钟,可不调整药物用量。对于肾病晚期需要血液透析或腹膜透析维持治疗的病人,建议用量为:每次100毫克,每6到8小时一次。

肝损害

尚没有充足数据建议轻度到中度肝功能损害或肝硬化病人调整齐多夫定用量。由于齐多夫定主要通过肝代谢清除,因此,这些病人可能需要减少每日用量。建议对病人的血液毒性作用进行更频繁的监测。

妊娠

药物分级为C类。服用齐多夫定的母亲所生的婴儿与服用安慰剂的母亲所生的婴儿之间,出现先天畸形的可能性相似。畸形指胚胎形成期(孕14周前)出现的问题,或者应用研究药物之前或刚开始应用研究药物后立即使用超声波检查发现的问题。

哺乳期

建议感染HIV的妇女不要给孩子哺乳,以避免出生后将HIV传播给出生时可能尚未被感染的婴儿。齐多夫定可随母乳排出。由于可能导致HIV传播和婴儿潜在的严重不良反应,如果母亲正在服用齐多夫定,应指导母亲不要母乳喂养婴儿。

不良反应

单一药物治疗

成人治疗开始时病情较为严重的成人病例,使用齐多夫定出现不良反应的频率较高,也更为严重。下述为齐多夫定单一药物治疗研究报告,具有统计学意义的不良反应事件:

全身:衰弱、头痛、身体不适胃肠道:厌食、便秘、恶心、呕吐除上述不良反应外,临床研究还观察到其他不良反应,包括:腹部阵痛、腹痛、关节痛、寒战、消化不良、疲劳、高胆红素血症、失眠、肌肉骨骼酸痛、肌痛和神经病。齐多夫定单一治疗的临床研究期间观察到的实验室异常反应为:贫血、粒细胞减少和谷丙转氨酶(ALT)/谷草转氨酶(AST)升高。

儿科学

与(使用didanosine去羟肌苷治疗)未接受过治疗(抗逆转录病毒治疗时间短于或等于56天)的儿童病人相比,拉夫米定(每次4毫克/公斤体重,每日两次)与齐多夫定(每次160毫克/平方米体表面积,每日三次)联合应用期间,发生频率超过或等于5%的临床不良反应事件和体征列举如下。

全身:发热消化:脂肪变性、恶心呕吐、腹泻、口炎、脾肿大呼吸:咳嗽、异常呼吸音/喘鸣耳、鼻、喉:听力的表现或症状、流涕或鼻塞其他:皮疹,淋巴结病未接受过治疗(抗逆转录病毒治疗时间短于或等于56天)儿童病人出现的实验室异常反应为:中性粒细胞减少(ANC<400个细胞/立方毫米)、贫血(Hgb<70克/升),血小板减少(血小板<50,000/立方毫米),谷丙转氨酶(ALT,超过正常范围上限值的10倍),谷草转氨酶(AST,超过正常范围上限值的10倍),脂肪酶(超过正常范围上限值的2.5倍),总淀粉酶(超过正常范围上限值的2.5倍)。

儿童病人接受齐多夫定(每次180毫克/平方米体表面积,每6小时一次)治疗的开放标记研究中报告的其他不良反应为:充血性心力衰竭、反应迟钝、心电图异常、水肿、血尿、左室肥厚、巨红细胞症、神经过敏/兴奋以及体重减轻。使用齐多夫定的成人病人中报告的临床不良反应同样可能出现在儿童病人中。

用于预防HIV母婴传播:

为确定齐多夫定是否可用于预防HIV母亲与胎儿之间的传播,对HIV感染妇女及所生婴儿实施了随机双盲安慰剂对照试验。在婴儿出生后12小时内,开始给婴儿服用齐多夫定混悬液,每次2毫克/公斤体重,每6小时一次,连续服用6周。最常见的不良反应为贫血(血红蛋白<90克/升)和中性粒细胞减少(<1,000个细胞/立方毫米)。使用齐多夫定的婴儿中有22%的婴儿出现了贫血,而使用安慰剂的婴儿中只有12%的婴儿出现了贫血。使用齐多夫定的婴儿与使用安慰剂的婴儿相比,血红蛋白值的平均差值不超过10克/升。任何出现贫血的婴儿都不需要输血,所有血红蛋白值都会在完成齐多夫定治疗后的6周内自然恢复到正常值。齐多夫定组与安慰剂组出现中性粒细胞减少的频率相似,分别为21%和27%。目前还不知道孕妇服用齐多夫定及婴儿使用齐多夫定对婴儿的长期影响。

临床实践中的发现:

除了临床试验所报告的不良反应之外,在临床应用齐多夫定的实践过程中还发现了下列不良反应。因为这些不良反应事件是志愿报告的,人数不详,所以无法估算频率。选择这些事件基于其严重性、报告频率与齐多夫定之间可能存在潜在的因果关系或这些因素与使用齐多夫定同时存在。

全身:背痛、胸痛、流感样综合征、全身痛、体内脂肪重新分布/堆积(参见预防措施:脂肪重新分布)心血管:心肌病、晕厥胃肠道:便秘、吞咽困难、胀气、口腔粘膜色素、口腔溃疡。

综合性:过敏和血管性水肿等过敏反应、血管炎。

血液和淋巴:再生障碍性贫血、溶血性贫血、白细胞减少、淋巴结病、骨髓损伤性全血细胞减少、纯红细胞再生障碍。

肝胆与胰腺:肝炎、脂肪变性肝肿大、黄疸、乳酸酸中毒、胰腺炎。

肌肉骨骼:肌酸激酶(CPK)上升、乳酸脱氢酶(LDH)上升、肌肉痉挛、病理性肌病和肌炎(与HIV感染所致肌病相似)、横纹肌溶解、颤抖。

神经:焦虑、混乱、抑郁、头晕、丧失记忆、狂躁、感觉异常、痉挛、嗜睡、眩晕。

呼吸:咳嗽、呼吸困难、鼻炎、鼻窦炎。

皮肤:皮肤和指甲色素沉着、搔痒、皮疹、Stevens-Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解型药疹、出汗、风疹。

特殊感觉:弱视、听力丧失、畏光、味觉异常。

泌尿生殖器:尿频、排尿延迟。

过量

无论儿童还是成人,目前尚未出现因服用过量(高达50克)而导致死亡的病例。这些患者的一致反应为自发或诱发的恶心和呕吐。血液的变化是暂时的,而且并不严重。当主要的代谢清除作用增加时,血液透析和腹膜透析看起来对齐多夫定的清除影响不大。


齐多夫定衍生阅读

齐多夫定研发历史

齐多夫定是第一个用于治疗艾滋病和HIV感染的药物。美国的杰罗姆·霍维茨于1964年首先合成齐多夫定。原本希望能将其研发成抗肿瘤药物,但证明对小鼠肿瘤无效后放弃。

1985年,美国国家癌症研究所的塞缪尔·布罗德、满屋裕明、罗伯特· 雅齐昂与宝威公司的珍妮特·赖德奥特等将其研发成第一个抗HIV药物。

1987年3月20日,FDA批准齐多夫定用于治疗艾滋病,1990年又被批准用于预防性治疗。开始时齐多夫定使用剂量远比现在高,达到每四小时给药一次,每次400 mg。现在使用齐多夫定时一般与其他药物联用,剂量为每天两次,每次300 mg。

齐多夫定药理作用

齐多夫定可以选择性的抑制 HIV 病毒的反转录酶,HIV 病毒用此酶来将 RNA 反转录成 DNA。反转录对于 HIV 病毒合成双股螺旋 DNA 是必要的,制造出来的 DNA 会嵌入被感染细胞的基因中。

叠氮基团 会增加齐多夫定的脂溶性,使它可以轻易的扩散进受病毒感染的细胞还有穿过血脑障壁。细胞内的酵素会将齐多夫定转成具活性的三磷酸体。尽管齐多夫定对于 HIV 病毒的反转录酶比对人体的DNA合成酶有高一百倍的亲和力,但在高剂量时,齐多夫定三磷酸体可能还是会抑制人体的 DNA 合成酶,而影响人体细胞分裂。

齐多夫定的治疗机转跟化疗药是没有关联的。

齐多夫定副作用

有骨髓抑制作用,主要表现为巨幼红细胞性贫血和粒细胞减少。有一定的骨骼肌和心肌毒性。能引起头痛,恶心、呕吐、肌痛等。

齐多夫定耐药性

齐多夫定并不能杀灭病毒,即使在很高的剂量下也只能延缓疾病进展和病毒复制。齐多夫定长期治疗使 HIV 反转录酶发生变异而发生耐药。为缓解耐药,一般推荐齐多夫定于其他作用机制的抗病毒药物联合应用,如蛋白酶抑制剂或者非核苷类逆转录酶抑制剂。

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