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分享|靶向药有人可以用几年,有人两月耐药:原因在这

本文于 2020-04-24 11:05 更新,部分内容具有时效性,如有失效,请留言

几乎所有的靶向药,最终都会出现耐药现象。但是,服用同一种靶向药的不同病友,出现耐药的时间却很不相同。

有的幸运的病友,服用一种靶向药,就管用了数年甚至更久,临床工作中经常遇见服用二代ALK抑制剂的晚期ALK融合突变的非小细胞肺癌患者,管用5年甚至更长时间的传奇案例。

但是,也有一部分不那么幸运的病友,服用靶向药几个月甚至用药后第一次复查就提示疾病进展。

都是携带相同的基因突变的病友,服用的都是同一款靶向药,为何有人“超长待机”、有人“转瞬即逝“?近期的研究表明,主要的原因之一是:其他同时存在的共突变!

归根结底,癌症是由于不断累积致癌突变导致的。

有的致癌突变致癌能力很强,一两个、两三个突变就导致了癌症发生,好比能力很强的两三个土匪就凑成一个犯罪团伙、到处作恶,对这类致癌性很强、但总的致癌突变数并不是很多的肿瘤,如果一旦找到了针对性的靶向药,一般而言,疗效会较好,且疗效维持时间相对而言会更久。

相反的,如果一个肿瘤是由于众多单个致癌性都不太强的致癌突变“齐心协力“才导致的,这就好比一窝乌合之众啸聚而成的犯罪集团,单独拆开来,每个致癌突变能力都没有那么强,但是每个致癌突变都贡献了自己的力量。这样一来,要是找到了针对某个或者少数几个致癌突变的靶向药,用一段时间,携带这几个致癌突变的癌细胞死亡了,但是携带其他致癌突变的癌细胞又补充过来了,靶向药的疗效很难维持,这就好比一个几百上千号人的犯罪集团,打掉其中一两个犯罪分子,即使这一两个犯罪分子原来是整个犯罪集团的主要头目,但是依然不太可能完全解决问题——犯罪集团也不会坐以待毙,旧的头目被抓被击毙了,重新选一个新头目就是了。

给大家举一个具体的例子,EGFR突变的晚期肺癌,靶向药的疗效受到其他合并的共突变的影响,这一点几年前就有权威论文的报道。

2017年,加州大学洛杉矶分校的Trever G. Bivona教授带领的团队检测了1122名EGFR突变的、接受靶向药治疗的晚期肺癌患者的外周血中其余68个重要基因的突变情况,并与疗效做了关联研究。

研究发现:

○ 除了EGFR突变,每个病人平均还携带有2.58个其他突变,其中近90%的患者至少还携带其他的致癌突变,最常见的共突变发生在如下的基因上:PIK3CA, BRAF, MET, MYC, CDK6和CTNNB1;

○ 对靶向治疗有效的患者,携带的共突变更少;

○ MET、NF1、CDK4、PI3KCA和APC等基因的共突变,是最影响疗效的;

○ 不同的共突变还影响了患者更可能发生特定部位(比如骨、脑、肾上腺、肝等)的转移。

这样开创性的研究,为靶向药的疗效影响因素提供了一个全新的思路。后续更大规模、设计更精细的研究不断涌现,进一步证实了共突变对疗效和生存期的影响。在众多共突变里,驱动基因突变以及几大重要的抑癌基因(TP53、RB、PTEN等)共突变,是逐步被业内公认的影响因素。

EGFR突变的晚期肺癌,研究已经非常多。其他突变,也有类似的报道。
2018年底,《肿瘤学年鉴》上就报道了一组216例ALK突变的晚期非小细胞肺癌接受靶向治疗的临床数据。

研究发现:

○ ALK突变的患者约有23.8%(1/4左右)的患者同时携带TP53突变;

○ 同时携带TP53突变的患者,中位无疾病进展生存期(3.9个月 vs 10.3个月)和中位总生存期(15.0个月 vs 50.0个月)都明显更短;

○ 这样的趋势,甚至在那些接受了二代靶向药的患者中,依然如此。

也就是说,即使靶向药升级换代,共突变对疗效的影响依然存在。

除了EGFR突变、ALK突变,其他突变也有类似的规律,比如MET突变

MET扩增(MET拷贝数高于6)或者MET基因14号外显子跳跃突变,是比较公认的两类潜在的驱动基因。目前已经有不少MET靶向药,尽管疗效还没有达到EGFR和ALK靶向药那么好。

研究发现:

○ 289名MET基因14号外显子跳跃突变的晚期肺癌患者,外周血同时检测了其他68个常见的致癌基因突变,发现85%以上的标本携带其他共突变,平均的共突变数目是2.74个;

○ 最常见的共突变是TP53,EGFR,NF1,BRAF,CDK4等,其中近40%的患者合并RAS信号通路相关的共突变;

○ 同时,携带有RAS信号通路共突变的患者,接受单纯的MET靶向药疗效更差,生存期更短。

以上众多例子,均说明了共一个道理:

合并其他共突变的患者,接受单独的靶向药治疗,疗效不好,生存期更短。
那么,对付这些合并多个驱动突变的患者,有什么可行的办法呢?目前学术界给出的答案主要是三个:

第一,就是联合化疗,化疗药反正不管什么突变,“格杀勿论“。这方面的数据不少,不过化疗的副作用,是不少病友担心的。

第二,就是尝试联合多种靶向药,在副作用和经济能力许可的条件下,尽可能多地覆盖肿瘤病人里最主要的(丰度较高且致癌性较强)几个突变。

不久前哈佛大学的Jochen K. Lennerz教授就报道了一例联合使用奥希替尼和曲美替尼治疗同时携带EGFR和BRAF突变的晚期肺癌患者的成功案例。

一名59岁的EGFR 19缺失突变的晚期肺癌患者,先接受了特罗凯治疗,耐药后出现了T790M突变,换三代药奥希替尼治疗,再次耐药后出现BRAF突变,于是就给了奥希替尼联合曲美替尼治疗,结果发现同时阻断BRAF突变和EGFR突变,果然是有效的。

下图展示了治疗前,治疗3周后以及治疗3个月后,肝脏以及腹腔内病灶的逐步缩小和消失。

第三,除了启用化疗、联合针对性的靶向药多管齐下,另一条尚需探索的路就是充分发挥免疫治疗的疗效。合并驱动基因突变的肿瘤,多数时候对免疫治疗疗效不佳,如何通过放疗、化疗等手段,增敏免疫治疗的疗效,是亟需解决同时又富有潜力的研究方向。


参考文献

  • [1]. Evolution and clinical impact of co-occurringgenetic alterations in advanced-stage EGFR-mutant lung cancers.Nat Genet.2017 December ; 49(12): 1693–1704
  • [2]. Concurrent Genetic Alterations Predict the Progressionto Target Therapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2018.10.150
  • [3]. Impact of TP53 mutation status on systemictreatment outcome in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. Annals ofOncology 29: 2068–2075, 2018
  • [4]. Co-occurring alterations in the RAS-MAPK pathwaylimit response to MET inhibitor treatment in MET exon 14 skippingmutation-positive lung cancer.DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1667
  • [5]. Response to the Combination of Osimertinib andTrametinib in a Patient With EGFR-Mutant NSCLC Harboring an Acquired BRAFFusion.https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.05.046

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