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“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白 —经典病例谈免疫治疗优势人群

摘要: “免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白 ——经典病例谈免疫治疗优势人群

本文作者:Vv 关键词: 免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎 2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到, …

免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎

2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到,免疫疗法(如PD-1免疫检查点阻断,CTLA-4),往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在(如免疫炎症型)。但由于缺乏这一反应,免疫疗法对许多肿瘤不起作用。

免疫炎症型(Immune-inflamed tumor),是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量的免疫细胞浸润,如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等,这表明该肿瘤环境已存在“炎症反应”,处于激活或半激活状态,使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的应答。

PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先,PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2结合,使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次,淋巴结中,PD-1抑制剂解除活化和增殖抑制,使肿瘤特异性T细胞处于活化状态,促进增殖。

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在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中,可能异常增强自身免疫反应,导致更多的自体攻击性症状,由于免疫系统的失衡,使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不良事件(IRAEs)。

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C反应蛋白(C-reactive protein,CRP),是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激时,应激状态下,IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。

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在免疫治疗队列中,C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性(免疫性肺炎,免疫性心肌炎等)似乎息息相关,下面分享5例肺癌IO病例,反思C反应蛋白作为双刃剑在免疫治疗过程中的重要提示作用。

病例一

患者男性,60岁+,肺腺癌晚期,无突变,PD-L>25%+

一线治疗方案:国产免疫+化疗

患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力,浑身酸痛,每日伴随间断性发热至39℃,气促,呼吸困难,咳嗽加剧,持续时间长,体感差。经一周广谱抗生素治疗无效,CT检查无异常。10余天后,血检白细胞数目正常值,C反应蛋白>136mg/L,医生未考虑激素干预。又经持续发热一周后,患者送往ICU抢救,再次经CT检查,双肺全白,结合临床考虑免疫性肺炎,抢救无效。

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病例二

患者女性,50岁+,肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期,无突变,PD-L1>50%+

一线治疗方案:K+紫杉醇+铂类。

患者接受IO治疗后,一周内即出现明显发热,咳嗽,呼吸困难,气喘,胸闷等症状加剧,血液检测白细胞数目正常值,C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒,结合临床累及>70%肺叶,考虑重度免疫性肺炎,送往ICU抢救,经一周泼尼松激素治疗,患者临床症状缓解,逐渐转好,疼痛缓解,呼吸,咳嗽均缓解,四周后体力恢复,经CT检查,50%PR,肿瘤明显退缩。患者因重度免疫性肺炎,暂停IO治疗,肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗,因肺部重度感染患者不幸离世。

病例三

患者男性,65岁+,肺肉瘤样癌晚期,Met突变,PD-L1>80%+

一线治疗方案:紫杉醇+卡铂   无效;
二线治疗方案:克唑替尼  一个半月后耐药;
三线治疗方案:K+白紫4周期后单K维持。

患者接受IO联合治疗后,出现乏力,皮疹,稍许咳嗽,浑身酸痛等副作用,发热至40°,同时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛,持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像学评估,肿瘤明显缩小。

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病例四

患者男性,50岁+,肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期,KRAS TP53突变,PD-L1>50%+

一线方案:卡博替尼;
二线方案:PD-1单药。

患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃,咳嗽加剧,流涕,浑身酸痛等重感冒症状,卧床5天,随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L,又经两周后影像复查,肿瘤明显缩小。

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病例五

患者男性,60岁+,肺鳞癌三期,PD-L1>70%+,TMB12

一线方案:白紫+卡铂+K药。

患者接受白紫+K四次联合治疗后,肿瘤大面积退缩达到90%PR,随后继续选择单K治疗,在接受第七针单K后,患者体感出现不适,主要表现为背痛,略有咳嗽。血液检查C反应蛋白13,中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃,咳痰略带血丝,背痛等症状,期间抽血化验,C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散,结合临床,疑似免疫性肺炎。

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给于抗生素及泼尼松进行治疗,一周后患后症状缓解,4周后患者影像复查,影像大面积退缩,近乎CR。

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综上,患者在接受免疫治疗过程中,淋巴细胞在经历了激活,反应,凋亡直至衰竭的过程,可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡,出现全身性炎症反应的高免疫状态。

免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一,其可能发生在患者接受免疫治疗开始到结束的任何时间点(中位时间在2.8个月左右),常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸痛、咳嗽、发热和低氧,早期影像学或无明显像,加重时肺损伤呈多样性,可包括磨玻璃影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理,最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥漫性肺泡等。可为急性、亚急性,慢性,隐匿性,爆发性病程。

轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗,重症应接受口服/静脉激素治疗,缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。

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临床上,由于免疫性肺炎的特异性,缺乏影像,血清标记物的相关诊断依据,但结合实验室查据资料,及现实患者中的经验总结,我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度高,特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性,常呈现短期内连续显著的上升过程。

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当我们大开脑洞,将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起,也不难解释,为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效。

2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道:“免疫炎症型对免疫治疗应答最佳,联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应,使免疫系统能够靶向并攻击全身的肿瘤细胞时,“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到相关标记物,如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑,及时合理的应对irAEs,将免疫治疗“优势患者”转危为安,这些都值得我们更广泛的关注和思考。

参考文献:

  • 1. 周光炎.免疫学原理(第四版)
  • 2. 曹雪涛.医学免疫学(第六版)
  • 3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68
  • 4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019, Vol.22, No.10
  • 5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-reactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study shows.medpagetoday.December 06, 2019.
  • 6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本(3)
  • 7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330

免责声明:
本文仅代表作者个人对文献的解读和理解,不代表水象汇观点,也不可作为临床证据和治疗依据。

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