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科普|什么是癌症免疫治疗

免疫系统是人体最重要的保卫系统,可以抵御病原菌侵犯并维持人体健康。利用人体的免疫系统功能来治疗疾病的办法,就是免疫疗法。例如,发展抗病毒疫苗、HPV病毒、HSV病毒抗体培养等,都属于免疫疗法。

19世纪下半叶由法国生物学家巴斯德发现,减弱病鸡上的霍乱弧菌活性制成减弱疫苗可使鸡对霍乱病产生主动免疫力,免疫疗法的研究之路正式开启。紧接着,1890年抗白喉毒素血清和抗破伤风毒素血清、20世纪预防结核病的卡介苗疫苗等,都标志着免疫疗法的发展。近年来,医学界提出利用免疫疗法在尖锐湿疣、生殖器疱疹的自身感染组织培养抗体,引起不小的轰动。

免疫疗法主要有三个分类:特异性免疫疗法、非特异性免疫疗法和生物免疫疗法。

1.生物免疫疗法:它主要依赖于机体自身的力量去杀伤肿瘤细胞,是新的治疗肿瘤手段。生物免疫疗法的弊端是杀伤力有限且速度缓慢,然而化放疗对肿瘤杀伤快强但对机体副作用大。因此医疗专家会将生物治疗和手术、化放疗有机地衔接起来,相互补充。

2.特异性免疫疗法:它先找出某种癌症的特定抗原,再在体内通过抗原来制造抗体;也可以在体外制造抗体再注入体内,形成对抗原的抵抗力。目前在欧美,特异性免疫疗法的研究取得进展,像肺癌、大肠癌等特定癌症的抗原也有了较大的突破。

3.非特异性免疫疗法:它通过活化人体的免疫细胞提升免疫力,从而封锁和杀灭体内的癌细胞。这种疗法不仅对所有癌症有效,还对由于人体免疫力低下等有关的疾病都会起到作用。在生物抗癌领域(如:天然食用真菌类,如舞茸、姬松茸、桑黄、白桦茸等)都有所运用到这种疗法。 总体来说,免疫疗法诞生和投入运用的时间还不算长,虽然取得了一定的成绩,但许多的疗法还在研究当中,我们期待着免疫疗法的进一步发展。

免疫疗法为什么值得关注?

免疫治疗之所以让人激动,主要因为两点:

1:免疫疗法能治疗已经广泛转移的晚期癌症。部分标准疗法全部失败的晚期癌症患者,使用免疫治疗后,依然取得了很好的效果。

2:免疫疗法有生存拖尾效应。响应免疫疗法的患者,有很大机会高质量长期存活,这批曾经被判死刑的晚期癌症患者通常被称为“超级幸存者”!在黑色素瘤,肺癌,肾癌,儿童急淋白血病等患者中,免疫疗法都制造出了一批“超级幸存者”,最初接受治疗的一批患者,很多已经存活了10年以上!

这种“拖尾效应”是免疫药物和靶向药物最大的区别。多数靶向药物能迅速让肿瘤缩小,短期内显著提高患者生活质量。但靶向药物很难摆脱抗药性问题,因而“超级幸存者”很少。

哪些免疫疗法值得患者关注?

“魏则西事件”无疑给免疫疗法蒙上了一层阴影,但我们不能以偏概全,因噎废食。一方面政府需要加强监管,防止无效疗法泛滥,另一方面,患者家庭自己要多关注和了解被证明有效的免疫疗法。

那到底哪些疗法值得关注呢?

对于科研者和投资者,这个问题很复杂,因为科技发展日新月异,每时每刻都有新的数据,随时都可能出现新的有效的免疫疗法。

但对于绝大多数中国患者,不仅需要疗法有效,还应该关注其是否已经在国内或者国外获批。

这就让答案变得简单很多:

对于大部分实体瘤患者,现在重点需要关注的就是免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂是一类药物,目前国外已经上市的有三种,PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂还有CTLA-4抑制剂。这类药物对部分实体瘤(比如肺癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌)以及霍奇金淋巴瘤的效果不错。

免疫检查点抑制剂,尤其是PD-1抑制剂,已经在国外上市,临床应用了几年,获批了很多适应症,因此很多时候,大家说免疫疗法,其实就是指免疫检查点抑制剂。比如,中国最近的肺癌免疫治疗大会上,专门指出,目前肺癌临床谈免疫治疗,就等于免疫检查点抑制剂。

另一个更小众,还在试验阶段,但值得血液癌症患者关注的免疫疗法是CAR-T细胞疗法。但是它目前还没有上市,而且治疗实体瘤还没有大突破,因此对多数患者并不合适。

值得一提的是,淋巴瘤比较特别,它兼有血液癌和实体瘤的一些特点,根据不同亚型,免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法都可能有效。

免疫疗法到底怎么工作的?

免疫细胞是我们身体的保护神,正常情况下,能清除掉一看就不是好人的“癌细胞”。免疫细胞清除癌细胞需要两个重要步骤,第一步是识别,第二步是消灭

首先是识别。免疫细胞需要识别肿瘤细胞的一些表面特征,发现它是坏蛋。这就像巡警从发型,衣着,纹身等综合外表信息,判断街上一个人是不是黑社会。

然后是消灭。警察光知道一个人是黑社会并没有用,还需要能铲除他们。同样道理,免疫细胞也不能光发现癌细胞,还需要清除它。

癌症的发生,说明免疫细胞的监管作用失灵了,这叫做免疫逃逸识别和消灭这两步之中,至少其中一个出了问题。

有些时候,“识别”会出问题,因为癌细胞通过伪装,外表怎么看怎么像好人,免疫细胞无法识别。

还有些时候,“消灭”这一步出了问题。免疫细胞明明识别了癌细胞,但却没啥反应,变成“围观吃瓜警察”。通常,这是因为癌细胞很聪明,它们能给免疫细胞发送各种信号,来抑制免疫细胞的活性。就像坏蛋给警察送礼一样,让它们“高抬贵手”。

免疫疗法,就是要修复这些缺陷,帮助免疫细胞识别癌细胞,或者帮助免疫细胞消灭癌细胞。

之前提到的CAR-T免疫细胞疗法,主要是帮助识别癌细胞,而免疫检查点抑制剂,则主要是帮助消灭癌细胞。

免疫检查点抑制剂的原理是什么?

免疫检查点抑制剂是目前最受关注的免疫疗法,因为它适应症很广,在很多实体瘤里,都有不同程度的效果。

目前国外已经上市的免疫检查点抑制剂有三种,按照上市时间,分别是CTLA-4抑制剂,PD-1抑制剂,和PD-L1抑制剂。

相对于CTLA-4药物,PD-1/PD-L1抑制剂副作用更小,而且整体疗效更好。目前普遍认为,它们会成为未来癌症治疗的中坚力量。

那PD-1/PD-L1这样的免疫检查点抑制剂到底是怎么起效的呢?

简单而言,是帮助已经识别癌细胞,但处在“吃瓜群众”状态的免疫细胞,重获战斗力。

PD-1/PD-L1这俩蛋白,平时的功能是为了防止免疫细胞误伤正常细胞。正常细胞表面表达PD-L1,免疫细胞表面表达PD-1,它俩是一对鸳鸯,一旦结合,免疫细胞就知道,对方是好细胞。

但这个机制被一些聪明的癌细胞学会了,成为癌细胞抑制免疫细胞的一个关键套路。癌细胞通过表达大量PD-L1蛋白来结合免疫细胞表面的PD-1。从而欺骗免疫细胞,传递一个错误信号:对方是好细胞,别杀死它。

PD-1抑制剂也好,PD-L1抑制剂也好,作用原理很类似,就是棒打鸳鸯,把它俩强行拆开,从而打破这种抑制。消除了抑制以后,免疫细胞就像打了鸡血一样,对癌细胞开展攻击。

使用免疫疗法需要做基因测序么?

使用靶向药物之前,我们都需要先进行基因测序,只有携带特定基因突变的患者,才被推荐使用某种靶向药物。比如,用EGFR靶向药之前应该检测EGFR基因突变,用ALK靶向药物前应该检测ALK基因融合。

那使用免疫疗法,比如PD-1抑制剂之前,也必须做基因测序么?

并不是。

免疫系统和基因突变关系很复杂,目前无法用简单基因检测来预判免疫疗法效果。

目前使用PD-1抑制剂之前,有的会推荐检测肿瘤组织PD-L1蛋白量。研究发现,PD-L1蛋白表达高的患者,响应PD-1抑制剂的几率会更高,效果也会更好。这其实很容易理解,既然PD-1抑制剂的作用是棒打PD-1和PD-L1这对鸳鸯,那理论上鸳鸯越多(PD-L1表达越高),打起来效果当然越好。

很多临床试验都证明,高表达PD-L1患者使用PD-1/PD-L1抑制剂后,效果更好。

但单用PD-L1预测疗效并不完美。一方面有些PD-L1高表达的患者疗效不明显,另一方面,少数PD-L1阴性的患者却依然有一定疗效。

如何找到更好的“疗效预测标记物”(生物标记物),筛选合适的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂是目前整个肿瘤免疫治疗领域最热火朝天的研究课题。最近有初步研究显示,肿瘤基因突变数目多,肿瘤个体小,使用药物后免疫细胞被激活越多的患者,使用PD-1/PD-L1抑制剂的疗效更好。

这些研究结果还需要到更大规模的患者身上去验证,但有理由相信:癌症免疫精准医疗,肯定会离我们越来越近。

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