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EGFR阳性突变NSCLC患者靶向治疗全程管理

著名的IPASS研究开启了EGFR-TKI的肺癌精准治疗时代。相比化疗在各种分期的Egfr阳性患者研究数据中靶向治疗均对化疗药形成了吊打。

多项经典RCT研究奠定一线EGFR-TKI的治疗地位,Orr、PFS靶向药数据均显著好于化疗。

在国内已经上市的一只案发靶向药当中。易瑞沙和特罗凯的数据。特罗凯的数据略微优于易瑞沙,但是无统计学差异。而不良反应特罗凯明显高易瑞沙。一代靶向药和二代靶向药虽然有,统计学差异。但是不良反应二代要远远高于一代药。

目前经上市的常见靶向药到底有什么区别?大家请看蓝色箭头所指的化学结构。虽然每个药物的分子式不同。但是蓝色箭头所指示的活性中心是相同的。这几个药物共同的作用靶点都是。表皮生长因子受体。作用机制类似副反应也类似。由于分子式的不同音。是药代动力学会有差异。一粒特罗凯生物学效应相当于在不同的人体内相当于2-7片易瑞沙的生物学效应。因此特罗凯的不良反应较大。二代靶向药是表皮生长因子不可逆抑制剂。对某些罕见突变疗效更好。但是副反应更大。

这张图表反映的是不同的EGFR突变细胞系。在实验室条件下,不同类型靶向药的ic50值数据。深蓝色是极度敏感。浅蓝色是中度敏感啊,深黄色是严重耐药。并不是所有的19突变。应用一代靶向药都能够有效。对于719/861Q等罕见突变。二代靶向药的疗效远远好于其他药物。20外显子790m突变。泰瑞莎的疗效非常好。20外显子前插入突变。泰瑞莎同样敏感。

大量的临床研究发现,一代靶向药应用八到14个月以后都会出现耐药。

这其中有接近2/3的患者出现了790m突变。790m突变。大多发生于长期应用一代靶向药后出现的缓慢耐药。因此一带靶向药。有效时间越长越容易出现790m突变。越是迅速进展的耐药。出现790m突变的几率越低。 

790m突变可能的耐药机制。突变后的细胞阻止了一代靶向药和EGFR受体的结合。EGFR蛋白和ATP的结合增强肿瘤细胞的活性增加。导致靶向药抑制作用减弱。

泰瑞沙可以完美的阻断790m突变所引起的耐药机制。Ic50值数据也说明了。泰瑞沙对790m突变的细胞系抑制作用非常强。

目前常用的。检测方法有ARMS法。数字PCR。二代测序。他们都有很好的灵敏度和特异性。数字PCR对单独基因测序。很好。检测效率和性价比。二代测序,也就是NGS对多基因组的测序。有较好的性价比。阿斯利康公司和迪安诊断合作,通过数字PCR法,给一代靶向药耐药的患者免费进行血液790m检测,经济实惠,准确率高。

Aura3研究显示790m突变的患者。泰瑞莎。相比化疗,有极佳的疗效。
对于合并脑转移患者的疗效效果相对化疗效果更好。 
对于大于三级的严重不良反应发生率小于1%。安全性良好。

其他三代靶向药还在研发当中。而泰瑞莎已经上市。在国家医保目录范围内。790m突变的。患者可以报销使用。

把向治疗只能把肿瘤控制在一个比较低的水平。没有办法治愈肿瘤。应用泰瑞莎的无进展生存期接近11个月。当泰瑞莎出现耐药。我们需要重新做全基因检测,寻找耐药突变。目前常见的突变有以下几种。790m消失出现797s突变。可以应用一代靶向药治疗。790m合并797s反式突变。一代联合三代有效。797S顺势突变。在实验室条件下应用布格替尼联合爱必妥有效。在真实世界中很多患者应用了这个方案,确实有部分患者取得了良好的效果。甚至有患者由于原因仅单独应用布格替尼或贝伐单抗联合布格替尼。然取得了疾病的控制。
20%的肺腺癌患者经过多线靶向治疗以后,会转化成小细胞肺癌。需要联合应用EP方案治疗。由于所有的小细胞肺癌都会出现tp53基因以及Rb基因的突变。旨在大牌诺检查中,如果腺癌患者同时出现这两个基因的突变。严密复查以防出现小细胞肺癌的转化。
部分患者会合并her2扩增,我们可以联合抗her2靶向药。合并EGFR扩增可以考虑联合二代靶向药。泰瑞莎耐药后20%左右的患者会出现cMET扩增。可以联合克唑,替尼沃利替尼。以及卡博替尼。合并BRAF,mek等旁路激活,可以联合应用相对应的靶向药。如果没有发现明确的耐药突变。可以考虑化疗以及抗血管靶向治疗。

Egfr靶向药最常见的不良反应是皮疹和腹泻。可以外用百多邦软膏。口服开瑞坦等抗过敏药物减轻症状。在临床上我发现中药康莱特注射液也有很好的减轻皮疹的作用。的主要成分是薏米。除湿的作用。可以用于治疗湿疹。理论上可以减轻药物性皮疹的反应。

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