阿普斯特（Apremilast）中文用药指南

Otezla（Apremilast）阿普斯特 是最初由新基公司（Celgene）开发的一种口服选择性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，目前在美国获批用于3个适应症：

• 适合接受光疗或系统治疗的中重度斑块状银屑病患者
• 活动性银屑病关节炎成人患者
• 白塞氏病相关口腔溃疡成人患者

2020年05月06日，安进公司（Amgen）宣布其口服疗法Otezla（apremilast）在治疗轻中度斑块状银屑病患者的3期研究ADVANCE中，与安慰剂组相比，在第16周的静态医生总体评估（sPGA）中，使患者的皮肤状况达到了统计学意义上的显著改善。

阿普斯特（Apremilast，Otezla）一种首创的、口服类的选择性磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制剂。2014年底和2015年初，阿普斯特（Apremilast，Otezla）分别获美国FDA和欧洲监管机构批准用于活动性银屑病关节炎（PSA）和中度至重度斑块型银屑病（Plaque psoriasis）的治疗。

• 生产企业：印度GLENMARK公司，孟加拉碧康beacon制药
• 规格：30mg×30粒/盒；
• 商标：APREZO
• 通用名(中文商标)：apremilast (阿普斯特）
• 英文名称：apremilast Tablets
• 有效期：24个月
• 贮藏：密封，在15-30℃条件下保存。
• 主要成分：阿普斯特
• 化学名称：S)-2-［1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基］-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮
• 分子式：C22H24N2O7S
• 分子量： 460.51

适应症

阿普斯特片，一种磷酸二酯酶-4(PDE-4)的抑制剂，是适用于为治疗有活动性银屑病关节炎的成年患者。

用法用量

一、为减低胃肠道症状，按照以下给药时间表点滴调整至推荐剂量30mg每天2次。

• （1）第1天：早晨10mg
• （2）0第2天：早晨10mg和傍晚10mg
• （3）第3天：早晨10mg和傍晚20mg
• （4）第4天：早晨20mg和傍晚20mg
• （5）第5天：早晨20mg和傍晚30mg
• （6）第6天和其后：30mg每天2次

二、在严重肾受损中的剂量：

• （1）推荐剂量是30mg每天1次
• （2）对初始剂量的点滴调整，利用表1中列出仅是早晨时间表和跳过下午剂量。

注意事项

• 一、抑郁 使用阿普斯特( apremilast)治疗时，发生抑郁的不良反应与其剂量增加有相关性。因此，有抑郁和/或自杀想法或行为史的患者使用阿普斯特( apremilast)前应仔细权衡治疗风险和获益。对患者、护理人员和家属应告知需警戒抑郁、自杀想法或其他情绪变化的出现或恶化;如果有此类情况发生，应及时处理并仔细评价是否继续使用阿普斯特( apremilast)。
• 二、体重减轻 使用阿普斯特( apremilast)治疗的患者应定期监测体重，如发生不能解释或临床意义的体重减轻，应进行评价，并考虑终止应用阿普斯特( apremilast)。

不良反应

常见的不良反应有恶心、腹泻、头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎和上腹痛等，绝大多数属轻度或中度，大多在4周内消失。

研究中，观察到的最常见不良事件为：

• 腹泻（阿普斯特组41.3%，安慰剂组20.4%）
• 恶心（阿普斯特组19.2%，安慰剂组10.7%）
• 头痛（阿普斯特组14.4%，安慰剂组10.7%）
• 上呼吸道感染（阿普斯特组11.5%，安慰剂组为4.9%）

Otezla的安全特征与该药已知的安全特征一致。

药物相互作用

• 一、阿普斯特不是有机阴离子转运蛋白(OAT)1，OAT3，OCT2以及有机阴离子转运多肽(OATP)1B1和OATP1B3或乳癌耐药蛋白(BCＲP)的抑制剂。
• 二、在体外，阿普斯特虽然是一种P-糖蛋白(P-gp)的底物，但在体内的生物利用度＞70%，与酮康唑(DDI研究CYP3A和P-gp抑制剂) 未发现有显著的相互作用。因此，不会抑制P-gp的全身浓度。
• 三、阿普斯特(30 mg，qd，po)与口服避孕药、酮康唑或氨甲蝶呤同时服用，尚未观察到显著药动学相互作用。
• 四、CYP 450诱导剂利福平(600 mg，qd，po，共 15 d)与阿普斯特(30 mg，qd，po)同时服用，结果导致阿普斯特的AUC和Cmax分别降低 72%和 43%。

临床试验

体外研究

Apremilast抑制PDE4比其他PDE家族的cAMP 或cGMP水解酶更有效。Apremilast作用于多种类型的细胞，具有广泛的抗炎活性，抑制TNF-α,IL-12和IL-23的产量，及NK和角质形成细胞的反应。

Apremilast抑制IL-8中酵母多糖诱导的PMN产生，IC50为94 nM。Apremilast 抑制fMLF诱导的PMN CD18 和CD11b表达，IC50分别为390 nM 和 74 nM, 且抑制fMLF诱导的PMN与HUVECs 粘连，IC50 为150 nM。Apremilast 抑制角质形成细胞TNF-α的产生, 通过测量细胞内ATP水平发现Apremilast对角质形成细胞存活力没有影响。

体内研究

在有人类微粒体(t1/2>60 min)存在时，Apremilast是稳定的。90%蛋白在人体血浆中结合。口服和静脉给药雌性大鼠，显示Apremilast具有良好的药代动力学，低清除力，适中的容积分布，口服生物利用度为64%。Apremilast在体内处理LPS诱导的TNF-α抑制大鼠模型，检测Apremilast抑制TNF-α的能力，测定ED50为0.03 mg/kg。Apremilast处理另一个LPS诱导的中性粒细胞大鼠模型，ED50为0.3 mg/kg 到 0.9 mg/kg。

药理作用

阿普斯特( apremilast)特异性地以PDE-4为靶点来调控先天免疫细胞中促炎和抗炎介质的表达。在单核细胞核树突细胞中，来源于Toll样受体（TLR4）途径的促炎信号会引起转录核因子kappa B（NF-κB）的激活以及促炎介质的表达，如IL-23、TNF-α 和IFN-g。来源于G蛋白偶联受体（GPCRs）如前列腺素结合蛋白的信号通过刺激G蛋白α亚基（Gas）来激活腺苷酸环化酶（AC），从而产生cAMP。

在白细胞如巨噬细胞和树突细胞中，cAMP会被PDE-4水解成AMP。阿普司特作为 PDE-4 的抑制剂能增加细胞内cAMP的水平，从而激活cAMP 依赖性蛋白激酶A（PKA），同时激活环核苷酸–门控离子通道，PKA的活化导致转录因子中cAMP反应元件（CRE）结合家族的磷酸化，同时激活转录因子1（ATF-1）。

在特定细胞如巨噬细胞中，这些因子如IL-10会结合到CRE基因启动子的结合位点上增加细胞基因的表达，CRE 驱动的转录激活会集合共激活因子如CREB结合蛋白（CBP）、同源蛋白p300等。从NF-κB集合来的CBP 和p300会抑制NF-κB 的转录活性降低NF-κB依赖性基因的表达，从而导致IL-23、TNF-α和 IFN-g的降低。

炎症反应的应答降低会使免疫细胞的炎性浸润降低，同时减少角质形成细胞和滑膜细胞的增殖激活，降低银屑病的表皮增厚以及关节炎中的滑膜损害。