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好消息,肺癌耐EGFR抑制剂被攻破!极光激酶抑制剂联合治疗能解除耐药性

本文于 2020-09-11 10:53 更新,部分内容具有时效性,如有失效,请留言

冬天来了,又到了看极光的季节。极光这么壮美的景色,看过的人必定终身难忘,比如英国科学家David Glover,就把他发现的一种蛋白激酶命名为极光激酶,因为这种激酶的突变,会让纺锤体产生缺陷,形似北极光。

纺锤体缺陷,一看就跟遗传物质有关,或许极光激酶还跟肿瘤有关?确实,很多肿瘤中都存在极光激酶的过表达或基因扩增,而极光激酶也被认为是一个有前途的抗癌靶点。

近日,极光激酶在肿瘤中的又一个作用被发现了。加州大学旧金山分校的 Khyati Shah 和 Sourav Bandyopadhyay 等发现,极光激酶参与了非小细胞肺癌对EGFR抑制剂的耐药过程,联合使用EGFR抑制剂和极光激酶抑制剂,在小鼠中可以增强疗效,推迟耐药。这项研究发表在《自然医学》上。

正常的有丝分裂(左)和极光激酶突变的有丝分裂(右),Glover的想象力很丰富

故事要从表皮生长因子受体(EGFR)说起。EGFR是一种酪氨酸激酶受体,它的过表达或过度激活在非小细胞肺癌、乳腺癌等很多肿瘤的发生中都有重要作用。靶向EGFR的erlotinib等酪氨酸激酶抑制剂,也在存在EGFR突变的非小细胞肺癌中产生了明显的效果。

效果好是好,可是不少患者在用了1年左右的EGFR抑制剂后,肿瘤耐药了。为此,人们又开发了第二代、第三代的EGFR抑制剂,可耐药的问题依然存在[6]。虽说第四代的EGFR抑制剂也在研发中,可这么下去就没个头了。

还是先搞清楚癌细胞是怎么对第三代EGFR抑制剂耐药的吧。

研究人员向4个EGFR突变的非小细胞肺癌细胞系中,逐渐加入第三代EGFR抑制剂 osimertinib 或 rociletinib ,诱导这些细胞产生耐药性。与诱导前相比,每种细胞的半最大抑制浓度都增加了10倍。

在这些诱导出的耐药细胞中,还出现了交叉耐药的情况。似乎它们的耐药机制是相同的!这绝对是个好消息。
然而研究人员没有高兴太久,对这些耐药细胞株的全外显子测序发现,这些细胞株间,没有重复的突变,也没发现EGFR的二次突变。

此外,这些细胞停药一段时间后,耐药性也消失了,它们的耐药机制是可逆的,而非通过基因突变产生的
找不到耐药驱动因素,研究人员只好在化合物库中,通过筛选能去除耐药细胞耐药性的药物,来找出这些耐药细胞的耐药机制。这个效率嘛,简直就是瞎猫去撞死耗子。

不过还真让他们撞上了。研究人员发现两种极光激酶抑制剂 AZD1152 和 VX680,与EGFR抑制剂间有明显的协同作用。不得不说,科学研究中,好运气也是很重要的。

耐药的肺癌细胞中,极光激酶A(AURKA)被自磷酸化激活了。而另外两种极光激酶的表达量、激活情况,相比不耐药的,都没有明显变化。看来肺癌细胞的耐药机制中,AURKA脱不了干系

在促进AURKA自磷酸化的上游调控因子中,研究人员发现非洲爪蟾驱动蛋白样蛋白靶蛋白2(TPX2,好拗口的中文名),在各个耐药细胞株中都增多了,应该就是TPX2增加了AURKA的激活。
机制搞清楚了,接下来就是治疗效果了。

在移植了耐rociletinib的肺癌细胞的小鼠中,单独使用极光激酶抑制剂MLN8237几乎没有阻止肿瘤生长,而单独使用rociletinib只能稍微减缓肿瘤生长,但这两个药物联合使用后,肿瘤的生长被极大的抑制了。

除了第三代EGFR抑制剂,极光激酶与第一代的 erlotinib或第二代的 afatinib联合使用,也能在体外增强抑制肿瘤的效果,推迟耐药性出现的时间。

临床上,9位使用第一代EGFR抑制剂的晚期非小细胞肺癌患者中,有6人在肿瘤耐药后,TPX2的水平显著增高。其中3人的肿瘤复发时,还出现了EGFR的T790M突变或上皮-间充质转化。而3位使用第三代的患者,耐药后,TPX2水平更是全都增高了。或许,TPX2增高和AURKA激活,在很多种EGFR抑制剂耐药机制中都有作用,可以作为耐药的一个标志。

Bandyopadhyay表示,接下来他将在临床上,验证EGFR抑制剂+极光激酶抑制剂联合治疗的效果,以及TPX2作为EGFR抑制剂耐药标志的准确性。

“越来越多的使用第三代EGFR抑制剂的患者出现了肿瘤进展,我们的工作发现了一种新的耐药机制,这种机制似乎出现在大多数患者中,并且可以使用现有的Aurora激酶抑制剂治疗。”通讯作者Bandyopadhyay说,“我们希望这项工作能重新激发制药公司对细胞周期抑制剂,如极光激酶抑制剂的兴趣。我们相信,这类分子与其他靶向治疗相结合时具有不可思议的威力。我们希望我们的研究结果能够促进新的试验的启动,从而使EGFR突变患者能够从我们的联合治疗中获益。”

参考文献:

  • 1. Glover D M , Leibowitz M H , Mclean D A , et al. Mutations in aurora prevent centrosome separation leading to the formation of monopolar spindles[J]. Cell, 1995, 81(1):0-105.
  • 2. Tang A , Gao K , Chu L , et al. Aurora kinases: novel therapy targets in cancers[J]. Oncotarget, 2017, 8(14):23937-23954.
  • 3. SHAH K N, BHATT R, ROTOW J, et al. Aurora kinase A drives the evolution of resistance to third-generation EGFR inhibitors in lung cancer[J]. Nature Medicine, 2018.
  • 4. Zhang Z , Stiegler A L , Boggon T J , et al. EGFR-mutated lung cancer: a paradigm of molecular oncology[J]. Oncotarget, 2010, 1(7):497-514.
  • 5. Oxnard G R , Arcila M E , Sima C S , et al. Acquired Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in EGFR-Mutant Lung Cancer: Distinct Natural History of Patients with Tumors Harboring the T790M Mutation[J]. Clinical Cancer Research, 2011, 17(6):1616-1622.
  • 6. Wang S , Song Y , Liu D . EAI045: The fourth-generation EGFR inhibitor overcoming T790M and C797S resistance.[J]. Cancer Letters, 2017, 385:51-54.
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