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维奈托克venetoclax联合伊布替尼治疗一线CLL/SLL

本文于 2020-09-10 10:50 更新,部分内容具有时效性,如有失效,请留言

维奈托克联合化疗已经是批准的一个老年急髓方案,主要因为老年大多不适用常规大剂量化疗(因为毒副作用等等),从而达不到理想的缓解率,这个方案在减少化疗药剂量同时又能达到一定程度缓解率。但只是缓解率,不是治愈率,如无法进一步治疗(移植)这个方案也尽可能的生存获益

AML就是髓系(中间的5个系列的细胞,左右两侧的B系和T系就是淋巴系的细胞了)的造血细胞无法发展到虚线以下成为成熟的具有正常生理功能性的细胞。如果幼稚的细胞无法生长成为正常细胞,那么这些无用的细胞在骨髓堆积会造成正常的细胞的功能阻碍,造成病患的病情体现。

然后,来谈谈药物了,大部分化疗药物就是干扰到细胞的分裂而使细胞在某一时期不再继续复制生长而加速凋亡(阿糖胞苷和阿扎胞苷都是抑制细胞S期的分裂的)。

至于这些好的坏的细胞自我凋亡后,下一次生长出来的细胞到底是会恢复正常的功能(只是这次发病的这批细胞产生的是次品,而下一次身体组织知耻而后勇,生产出来的都是强壮 的精品),还是因为基因的关系,以后生长的细胞仍旧带有这种不会成熟而不停的在幼稚阶段不停增殖的缺陷。没人知道。

如果治愈了,就是前者。

如果药物无效或复发,就是后者。

听天由命。

说了那么多,正主还没现身呢。该谈谈维奈托克了。

Venetoclax 不是化疗药,它是BCL-2 (B Cell Lymphoma-2,b细胞淋巴瘤-2)靶向抑制剂。1984年吧,科学家或者药物学家在淋系的b细胞中发现了这个基因,这个基因的主要作用就是会在b细胞中抑制细胞的死亡,可以认为是一块细胞的免死金牌。

那么问题来了,化疗药物是要加速细胞凋亡,你这个货在这里是和药物作对呀。

所以,venetoclax在2016年正式上市,作用点就是抑制体内BCL-2的表达,从而避免对化疗药物的耐药。

而AML被发现的确病人体内还是这个基因BCL-2是高表达的。所以期望用这款药物来降低这种控制细胞凋亡的基因下调,从而来在治疗中加速细胞凋亡。

至于为啥这是淋系的细胞相关的基因而在髓系中也会造成相关的影响,这个问题太深奥。而且有时候临床就是这么没有逻辑。临床届医生比较喜欢说的或者说名言就是药物有效就是王道。

临床试验初期对病患的选择也许需要药物的对症逻辑分析,实验结果,很多和原先的药物的药理理念背道而驰的效果显现出来后,临床届是不会太去考虑药理的,一切以有效为终极目标。

顺便提一句,在b细胞淋巴瘤中,venetoclax在国内使用频率也不高,可能是价格问题吧。

只是最近有几项联合药物的临床试验在开展中,这款药在淋巴瘤届的知名度才开始稍微往上走一点了。

不管黑猫白猫,能抓到老鼠 就是好猫。

伊布替尼是目前唯一每日口服一次的Bruton酪氨酸激酶抑制剂,在RESONATE-2、ECOG1912两项一线治疗CLL 的随机 III 期研究中显示出显著的生存获益,当伊布替尼+维奈托克(一种BCL2口服抑制剂)联合应用时,具有协同抗肿瘤活性。

伊布替尼+维奈托克组合的全口服、每日一次、固定时间给药的方式可以提高患者的用药便利性且易于管理,并且可以降低肿瘤溶解综合征的风险,降低维奈托克起始治疗时的住院需求。CAPTIVATE(PCYC-1142)是一项多中心II期研究,评估伊布替尼+维奈托克在CLL/SLL一线治疗中的深度缓解率,包括MRD阴性率。
研究目标

这篇摘要报告了CAPTIVATE MRD队列3个周期伊布替尼诱导治疗和12个周期伊布替尼+维奈托克联合治疗的结果。

研究方法

患者年龄<70岁、既往未经治疗且需要治疗的CLL/SLL患者,先接受3个周期的伊布替尼诱导治疗,然后接受12个周期的伊布替尼+维奈托克(伊布替尼 420 mg/天PO;维奈托克剂量爬坡至 400 mg/天 PO)。主要终点为研究中约每3个周期一次定期评估的MRD阴性(8色流式细胞术检测<10-4)、临床缓解、肿瘤溶解综合征风险和不良事件,12个周期伊布替尼+维奈托克联合治疗后检测骨髓 MRD。 研究结果

研究共纳入164例患者:中位年龄58岁;del(17p)为16%;del(17p)或TP53突变为20%;del(11q)为16%;复杂核型为19%;IGHV未突变为59%;淋巴结≥5cm为32%。总体来看,共有148例患者(90%)完成了伊布替尼诱导治疗和12个周期的伊布替尼+维奈托克联合治疗。

以最佳MRD反应率计算,75%(123/163)的患者获得了外周血MRD阴性, 72%(111/155)的患者获得了骨髓 MRD阴性,且高度一致(90%)。外周血 MRD阴性率随时间延长而升高。在所有接受治疗164例人群中,75%的患者获得了外周血 MRD阴性,68%的患者获得了骨髓MRD阴性。

可评估的患者骨髓MRD阴性率高与患者基线亚组无关,包括具有del(17p)(75%)、del(17p)或TP53突变(70%)、del(11q)(83%)、复杂核型(83%)和IGHV未突变(81%)的高危患者。

所有接受治疗的患者中位随访时间为14.8个月,ORR为97%,完全缓解率为51%。

15个月时,98%的患者无疾病进展或死亡。

基线有高肿瘤溶解综合征风险的患者中,90%经过3个周期的伊布替尼诱导治疗后降为中低风险,75%避免了因维奈托克起始治疗而住院。出现3例实验室肿瘤溶解综合征的不良事件,其中只有1例符合Howard标准。没有患者出现临床肿瘤溶解综合征。

伊布替尼的中位治疗持续时间为14.7个月,维奈托克的中位治疗持续时间为12.0个月。伊布替尼+维奈托克的最常见AEs主要为1/2级,没有出现新的安全性事件。最常见的3/4级AEs是中性粒细胞减少(35%)、高血压(7%)、血小板减少(5%)和腹泻(5%)。未发生致命的AEs。因AEs而导致治疗中断并不常见(5%)。 

研究结论

伊布替尼+维奈托克是一种全口服、每日一次的无化疗方案,在CLL患者的一线治疗中达到了较高的外周血和骨髓MRD阴性率,且MRD阴性结果在外周血和骨髓中高度一致。CAPTIVATE的结果证实了该联合用药方案在临床前研究中的协同作用。伊布替尼诱导治疗显著降低了维奈托克治疗相关的肿瘤溶解综合征风险,以及加强监测和住院的需求。伊布替尼+维奈托克的安全性良好,AEs导致的停药率低,90% 的患者完成了计划的3个周期伊布替尼和12个周期伊布替尼+维奈托克联合治疗。

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