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奥贝胆酸治疗NASH临床2b期结果——NASH市场之裂变

本文于 2020-08-19 17:22 更新,部分内容具有时效性,如有失效,请留言

奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发,其化合物专利于2001年在美国申请,专利号为US7138390,目前尚未在Chemicalbook中国申请化合物专利。奥贝胆酸是20年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物,针对熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种常见的肝病,市场规模可达350亿美元。奥贝胆酸的临床试验展示了可喜的结果,有望成为FDA第一个批准上市治疗NASH的药物。本文摘译了奥贝胆酸治疗NASH临床2b期的试验结果,以提供临床数据供诸君参考。

奥贝胆酸为法尼酯X受体(Farnesoid X receptor, FXR)激动剂,FXR是一种核激素受体,其天然配体为胆汁酸,在调节脂质和葡萄糖代谢,炎症和纤维化过程中具有关键作用。而作为FXR激动剂的奥贝胆酸是天然胆汁酸鹅去氧胆酸的半合成衍生物,其以更高的效力结合FXR,激活下游通路。

奥贝胆酸靶点示意图

本试验为多中心、随机、双盲、对照试验,名为FLINT试验。共招募了283名NASH患者,所有患者NAS评分≥4。

试验对象被随机分为两组,试验组141例,每日口服25mg奥贝胆酸;对照组142例,口服安慰剂,试验持续72周。主要临床终点为与基线资料相比,患者组织学改善,纤维化无恶化,非酒精性脂肪肝病活动度评分(NAS评分)至少下降2分。试验根据患者第24周时和72周前丙氨酸转氨酶(ALT)水平变化,决定是否继续试验,以避免最终无意义的肝活检。其中共64例患者终止了试验。

结果显示,试验组141例患者中有110例在试验开始和结束时分别接受了2次肝组织活检,50例(50/110,约45%)具有组织学改善,达到主要临床终点,NAS评分平均降低1.7分;相对应的,安慰剂组142例患者中,109例接受了2次肝活检,其中仅23例(21%)到达主要临床终点,NAS评分平均降低0.7分(RR=1.9,95%CI 1.3-2.8,P=0.0002)。然而,NASH消退率在两组中没有显著差异(试验组22%,安慰剂组13%;p=0.08)。

图:两组受试者72周时肝组织活检变化情况
(图中数据为 n(%)或平均值(标准差))

安全性方面:试验组中33例(约23%)的患者出现了皮肤瘙痒,安慰剂组中仅有9例(6%),提示皮肤瘙痒很可能是奥贝胆酸的不良反应。而在奥贝胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者中也观察到了不少患者出现皮肤瘙痒,但目前机理还不是十分清楚,有学者推测可能与奥贝胆酸激活TGR5受体有关。另外在个别肝功能损伤明显的淤胆性肝硬化患者服用超过处方规定的奥贝胆酸会导致肝脏功能进一步恶化和死亡,提示FXR激动剂的肝毒性不容忽视。

结语:奥贝胆酸作为一款治疗NASH的重磅产品,在临床试验中显示出可以改善肝组织学的特征,但其长期疗效和安全性可能需要上市后在真实世界中研究中进一步证实。

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