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达可替尼进入最新诊疗指南Ⅰ级推荐,达可替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC

本文于 2020-08-14 11:32 更新,部分内容具有时效性,如有失效,请留言

近日《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2020》在线发布,基于过去一年中肺癌治疗领域取得的重大进展,及多项相关研究获得的阳性结果推动了2020版CSCO NSCLC诊疗指南的更新。基于此,四川大学华西医院卢铀教授就此次指南中关于晚期EGFR突变NSCLC一线治疗更新要点进行了解读。

获指南Ⅰ级推荐:达可替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC

新版指南推荐增加“达可替尼(1A类证据)”和“奥希替尼(1A类证据)”。2019年我国国家药品监督管理局(NMPA)基于ARCHER 1050研究结果批准了达可替尼一线治疗的适应证,基于FLAURA研究NMPA已批准奥希替尼一线治疗的适应证[1]。

注释:达可替尼为正确名称,指南中达克替尼均指达可替尼。

CSCO 指南Ⅰ级推荐具有如下特征:可及性好的普适性诊治措施(包括适应证明确),肿瘤治疗价值相对稳定,基本为国家医保所收录;Ⅰ级推荐的确定,不因商业医疗保险而改变,主要考虑的因素是患者的明确获益性[1]。

ARCHER 1050研究:亚洲患者从达可替尼中获得生存获益

达可替尼是用于19号外显子缺失(Del19)和21号外显子L858R基因置换突变(L858R)的局部晚期或转移性NSCLC患者,是一种泛HER (EGFR/HER1、HER2和HER4)抑制剂,可选择性、不可逆性与其HER家族受体靶点结合,提供长效抑制作用[2-4]。与第一代EGFR TKI结合并阻止EGFR同源二聚化不同,达可替尼抑制HER家族受体同源二聚化和异源二聚化,对HER信号转导通路的抑制更加完全[5-6]。

Ⅲ期ARCHER 1050研究证实,达可替尼相比吉非替尼作为一线治疗显著延长无进展生存期(PFS),两组独立评审委员会评估的中位PFS分别为14.7个月和9.2个月(HR=0.59,双侧P<0.0001)。同时在ARCHER 1050研究中亚洲人群占76.5%,中国患者占51.1%。中国亚组中,两组研究者评估的中位PFS分别为18.4个月和11.1个月(HR=0.539,P<0.001)。[7](图1)

图1  ARCHER 1050研究中国亚组数据

另外,PFS获益可转化为OS获益(OS延长7.1个月,P=0.0155),且随着随访时间的延长,OS获益更加明显,两条生存曲线完全分开。达可替尼是唯一在亚洲亚组有OS获益的TKI(OS延长8.6个月,P= 0.0457)[8]。(图2)

图2  达可替尼可将PFS获益转化为OS获益

覆盖更多有效突变位点,达可替尼对21外显子L858R显示出良好疗效

EGFR突变中常见的是Del 19和21外显子L858R,且从既往多个RCT的数据来看,EGFR-TKI对Del19的治疗效果要优于21外显子L858R,这可能由于21外显子L858R存在更多的“共存突变”,或者“伴随突变”,造成一代和二代EGFR-TKI对21外显子L858R的PFS和OS数据缩短。因此,寻找对这两类突变位点均有效的药物,将为大部分患者带来生存的希望。在ARCHER 1050研究中看到,在L858R突变阳性患者中OS较一代药物延长9.3个月[8]。因此,达可替尼相较于一代吉非替尼对于“主流突变”的抑制作用,也是其成为治疗EGFR肺癌患者的一线药物的原因之一。

达可替尼不良反应可控易管理,减量不减效

EGFR TKIs类药物具有相似的不良反应,但各个EGFR-TKI的不良反应症状又有所不同。达可替尼的主要不良作用为存在于皮肤黏膜的副作用,例如皮疹、甲沟炎、口腔黏膜炎,以及腹泻,但这些均为EGFR TKI类常见不良反应,可控易管理。另外,临床医生要学习达可替尼应用的相关知识,做好不良反应的管理,并做好患者教育,指导患者去认识和处理不良反应。

更重要的是,达可替尼剂量调整后,不影响疗效,从45 mg调整到30 mg,或从45 mg调整到30 mg,再到15 mg,达可替尼的剂量调整空间较大[8]。(图3)

图3  达可替尼的剂量调整

紧随美国国立卫生网络(NCCN)指南和欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南之后,CSCO指南此次将达可替尼作为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线推荐,是基于强有力的临床研究证据。相信在科学的指导下,我国的EGFR突变的NSCLC患者也会引来自己的春天,带瘤生存期越来越长。当然,随着新的药物在临床的广泛应用,未来还需要探索和解答很多问题,例如对亚洲患者和21外显子L858R突变患者,非常有必要做进一步优化治疗的探索,以期最大化精准人群的获益。

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