印度水象汇代购ALK突变是肺癌排名第二的驱动基因突变，而且一直被誉为钻石突变。主要是因ALK突变的肺癌患者靶向药物非常多，而且很多时候还可以打个回马枪，第三代靶向药物耐药的患者，还能用回去第一代靶向药物。
今天我们的主角是ALK的第三代靶向药物劳拉替尼，代号3922，这个药物神奇的不得了，很多时候是患者最后压箱子宝贝。
3922几乎可以解决ALK基因的多种耐药问题。很多时候被患者用在了第一代、第二代ALK靶向药物耐药之后再使用。
今天癌度给大家分享一篇很有意思的话题。怎么预测3922的疗效。
一代或二代药耐药后有什么突变
很多患者在检测出ALK与其他基因的融合突变之后，就可以做靶向治疗了，一般开始使用的是第一代靶向药物克唑替尼，然后使用第二代靶向药物艾乐替尼、色瑞替尼、AP26113等。目前也有数据支持在一线直接使用二代ALK药物艾乐替尼，患者有更长的PFS等。
但不管是先用第一代靶向药物克唑替尼，还是一线就用二代靶向药物艾乐替尼等，但最后收盘子的都是第三代靶向药物劳拉替尼。我们首先看看第一代、第二代靶向药物耐药之后的基因突变都有什么。
一代克唑替尼耐药后，不看基因突变检测结果
第一代靶向药物克唑替尼耐药之后，检测相应的耐药突变，不管是否有耐药突变，都是有第三代靶向药物劳拉替尼，结果发现没有影响。也就是不管是血液基因检测，还是组织样本基因检测，是否能测到耐药的基因突变，是有劳拉替尼的疗效是差不多的。
二代ALK靶向药物耐药，组织检测有帮助
如果患者使用的是二代靶向药物，产生耐药之后，使用血液样本或组织样本检测ALK的耐药突变，那么发现是有区别的。ALK阳性突变使用3992的治疗应答率是69%，而阴性突变患者的治疗应答率是27%。
使用血液样本，也就是ctDNA检测ALK的耐药突变，不管是阴性或阳性突变，则患者使用3922的无进展生存期没有显著差异，分别为7.3个月和5.5个月。而如果患者在组织样本中检测到了ALK的耐药突变，那么无进展生存期为11个月，显著优于组织样本ALK阴性耐药突变的患者，后者的无进展生存期仅为5.4个月。
结语
ALK突变的患者，在准备使用劳拉替尼（也就是3922）的时候，注意如是一代靶向药物克唑替尼耐药，则基因检查结果不能预测疗效。而如果是二代ALK药物耐药，则使用组织样本检测ALK的耐药突变是有参考意义的，阳性突变则预示着疗效较好。
劳拉替尼Lorlatinib是一种小分子，可以靶向和抑制ALK和ROS1的作用，阻止肿瘤的生长和扩散。某些类型的NSCLC在ALK基因中具有异常重排，导致其在脑外活跃。这些被称为ALK阳性(ALK+)肿瘤。ALK是一种“受体酪氨酸激酶”(RTK)，参与传递信号以控制细胞生长，分裂和成熟。突变的ALK促进癌细胞的生长和扩散。在NSCLC细胞中，另一种称为ROS1的RTK也可能具有导致其持续活跃的突变。
劳拉替尼Lorlatinib试验数据
作为全新一代的ALK抑制剂，劳拉替尼Lorlatinib的优势在于患者在接受了多种其它ALK抑制剂治疗耐药之后，Lorlatinib还可能有效，可大大延长患者的生存期!该获批主要基于一个Ⅱ期临床试验的数据。该试验评估了在不同队列中接受治疗的患者的疗效。
Ⅱ期临床试验纳入了275例ALK+或ROS1+晚期ALK阳性肺癌患者，大多数患者都具有脑转移并且都进行过ALK类药物的治疗甚至是化疗，采用劳拉替尼100mg qd治疗，分析整体ORR以及脑部病灶的ORR。
试验结果显示对于30位初治的ALK阳性肺癌患者来说，一线使用Lorlatinib治疗：27位患者肿瘤明显缩小，有效率90%，颅内总缓解率为75%;2位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率97%;只有一位患者无效;对于59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者来说，Lorlatinib作为二线或者三线药物使用，有效率依然高达69%，颅内总缓解率为68%;对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，Lorlatinib作为三线甚至五线药物使用，有效率依然有39%，颅内总缓解率为48%。
患者在服用Lorlatinib药物后，常见的不良反应包括血液胆固醇和血脂升高，发生的比例分别为81%和60%，没有患者由于不良反应死亡。其他的不良反应通常表现为水肿，周围神经病变，认知功能，呼吸困难，疲劳，体重增加，关节痛，情绪影响和腹泻等。
