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图1. JAK途径在RA慢性周期性炎症演变中的作用[1]
RA发病过程中的关键细胞因子包括以下I/II型细胞因子家族成员：干扰素（IFN）α，IFNβ; 白介素（IL）-1，IL-6，IL-7，IL-10，IL-12，IL-15，IL-17，IL-18，IL-21，IL-23; 转化生长因子（TGF）-β; 和肿瘤坏死因子（TNF）。生理情况下，这些被分泌至胞外的细胞因子或促进炎症，或抑制炎症，相互调节，最终维持机体的免疫稳态。然而，RA患者体内的促炎/抗炎细胞因子稳态被打破，其疾病的发生发展与细胞因子之间的相互调控失衡相关（图2）。
图2.RA发病机制中的细胞因子网络[5]
JAK-STAT通路是细胞外促炎症细胞因子通过膜受体向核内传导炎性信号的重要信号通路。JAK是英文Janus kinase的缩写。Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化转录因子STATs。细胞因子与细胞膜表面的相应受体结合后引起受体分子二聚化，这使得与受体偶联的JAK相互接近，并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”（docking site），将STAT蛋白招募到这个“停泊位点”。最后，激酶JAK催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，诱导大量炎症相关基因的转录（图3）。
图3. JAK-STAT信号通路三部曲
值得一提的是，不同的细胞因子通过JAK激或其相应的STATs，通过不同的STATs对实现不同基因的开启模式（图4）。
图5. 通过JAK / STAT组合的RA和细胞因子信号传导的发病机制中的关键细胞因子
另外，托法替布通过抑制细胞内JAK信号通路传导，抑制免疫细胞活化及促炎症细胞因子的释放，直接或间接抑制了包括 IL-6、TNF-a等多个促炎症细胞因子的产生及效应，阻断炎症的级联放大反应，使RA患者体内促炎症细胞因子水平呈指数级下降，从而达到治疗RA的目的（图6）。
图6. 托法替布的作用机理
托法替布的临床价值 目前，RA治疗中作为金标准的DMARDs（包括甲氨喋呤）对于RA的治疗停药率高，导致治疗有效率低于60%；而在接受生物制剂治疗的患者中仍有28%~41%的患者疗效不佳。这部分患者亟需更有效的药物治疗。 托法替布可与柠檬酸与形成稳定的柠檬酸盐结晶，该特性使其适用于口服给药。尚杰®是目前美国FDA和国家食品药品监督管理局（CFDA）唯一获批用于治疗RA的口服小分子靶向JAK激酶抑制剂。托法替布用于RA治疗的推荐用量为每次5mg，每日两次（BID），可与非生物类DMARDs组合使用[9,10]。口服Tofacitinib之后，1小时就可以达到血药浓度高峰，半衰期为3个小时，经过12个小时的代谢，基本上达到药物浓度的低谷[1]。托法替布可经过肝肾双通道代谢，其中肝脏代谢占70%，肾脏代谢占30%（图7）。
图7. 口服托法替布（BID）的血浆药物浓度波动情况
口服托法替布用药安全、便捷、经济。一项长期安全性研究结果证实，包括严重感染、机会感染、结核、肿瘤、心血管事件、消化道穿孔等安全性事件长期稳定在较低发生率。一项荟萃分析结果证实：托法替布治疗期间的严重感染与恶性肿瘤发生率与生物制剂类似。 小结 托法替布是一种小分子靶向药物，主要通过抑制胞内JAK依赖的细胞因子信号通路来发挥RA治疗作用。与生物制剂类DMARDs靶向拮抗单一细胞因子不同，托法替布靶向抑制炎症因子信号传导通路中的关键成分JAK激酶，进而控制炎症反应水平并调节机体免疫系统回归稳态。综上所述，口服小分子靶向药物托法替布的上市将有效助力RA治疗，为广大患者带来新的选择。 【参考文献】- [1]Hodge J A, Kawabata T T, Krishnaswami S, et al. The mechanism of action of tofacitinib – an oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis.[J]. Clinical & Experimental Rheumatology, 2016, 34(2):318.
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