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达克替尼299804肺癌靶向药减量不减效 EGFR-TKI家族成员

本文于 2020-06-04 11:39 更新,部分内容具有时效性,如有失效,请留言

EGFR-TKI可谓是近10年来给晚期非小细胞肺癌靶向治疗领域带来最大变革的药物。而近两年最火的研究莫过于第三代奥希替尼FLAURA以及第二代达克替尼ARCHER 1050,分别奠定了奥希替尼和达克替尼在EGFR阳性晚期非小细胞肺癌患者一线治疗中的地位。不像奥希替尼(泰瑞莎,又称9291),达克替尼(多泽润,又称299804)对于广大病友来说,仿佛一直蒙着一层神秘的面纱。

很多脑转移的病友对于299804这个代号并不陌生,关于坊间种种传闻也是将信将疑:

  • 都说299804不能单用,是真的吗?
  • 299804副作用严重,一般人无法耐受,是真的吗?
  • 如果减量吃,是不是无法达到抑制肿瘤的效果?

今天,我们就借着《Cancer Science》上发表的这篇关于ARCHER 1050的日本人群亚组分析,来讲一讲这个“小荷才露尖尖角”的EGFR-TKI家族成员-达克替尼。

要讲达克替尼,我们还是要从EGFR二代靶向药说起。众所周知,一代靶向药如吉非替尼,厄洛替尼等,是通过与表皮生长因子受体(EGFR)可逆地结合而达到抑制肿瘤的效果;然而达克替尼这样的二代靶向药物则是通过与EGFR/HER1,HER2,HER4等不可逆地结合而达到抗肿瘤的活性。ARCHER 1050就是一项全球多中心的III期临床研究,有力地证实了达克替尼在非小细胞肺癌EGFR阳性患者一线治疗中的安全性和有效性,中位无进展生存期达14.7个月(95% 置信区间, 11.1-16.6 个月),中位整体生存期OS更是长达34.1个月(95% 置信区间, 29.5-37.7 个月)。两组数据都显著长于对照组吉非替尼(易瑞沙)的9.2个月(95% 置信区间, 9.1-11.0 个月)和26.8个月(95%置信区间, 23.7-32.1 个月)。

然而较为有趣的是,在后期分析研究数据时发现,那些一线达克替尼后续奥希替尼的患者,比其他二线治疗的患者整体生存期OS更长些,而且那些为了控制副作用而减量服药的患者,反倒无进展生存期PFS更长些。

下面我们就来谈谈ARCHER 1050的日本患者亚组分析。ARCHER 1050全球共有包括中国、意大利、日本、波兰、韩国、西班牙等71个中心参与,其中10个中心来自日本。这篇亚组分析就是集结了日本这10个中心共81名患者的随访数据。

入组标准:

  • 年龄大于18岁(日本和韩国要求患者年龄大于20岁)
  • IIIB/IV期非小细胞肺癌肺癌
  • EGFR阳性(19del或者21 L858R),有否T790M均可入组
  • ECOG评分0-1分

研究方法:符合条件的入组患者1:1随机分配至达克替尼(45mg/日)组或者吉非替尼(250mg/日)组。28天一个周期评估直至终止。由于三级以上或者二级以上持续一个周期的不良反应而造成的达克替尼首次减量为减至30mg,再次减量为减至15mg。吉非替尼减量方案为由每日250mg减量至隔日250mg。

统计结果:达克替尼在日本患者群体中显示出了卓越的有效性,获得了更长的PFS,无论患者是19del还是21L858R突变。

而两组患者的基线数据是相差无几的,包括年龄组成、性别、抽烟比例、19或者21突变比例等等。

我们也不难看出,服药18个月以后,仍有35%的患者处于无进展生存期。

如果我们仔细看每位患者的治疗经历,最长的一位获得了长达4年的随访,并且治疗还在进行中。下图中深蓝色为达克替尼,粉色为化疗,黄色为奥希替尼治疗,绿点表示截止数据统计时,患者仍在继续治疗中。

那么接下来我们来聊聊安全性问题,也就是达克替尼的副作用。

达克替尼最常见的副作用为:腹泻、皮疹、口腔炎和甲沟炎。

对比两组不难发现,无论服用达克替尼还是吉非替尼,几乎所有患者无一例外地出现了靶向药物的副作用。两组出现3级不良反应的比例分别为47.5%(达克替尼)和43.9%(吉非替尼)。

达克替尼组最常见引起3级不良反应的副作用包括:皮疹(27.5%),甲沟炎(22.5%);吉非替尼组则为转氨酶升高(12.2%)。间质性肺炎在达克替尼组报道2例,在吉非替尼组报道1例。

值得注意的是,达克替尼组减量服药比例高达85%,而吉非替尼组仅为24.4%。也就是说,我们前面看到的长达18.2个月的中位PFS大部分是由减量服药的患者产生的。这一结果也告诉我们:减量服用达克替尼,并没有削弱临床疗效。反而减量患者的中位PFS更长些!

那么问题来了,减量服用达克替尼,对于那些副作用的控制效果如何呢?下图中用颜色区分不良反应等级,绿色表示1级,蓝色表示2级,粉色表示3级。绿色柱子越多,粉色蓝色越少,表明症状缓解越明显。

腹泻可以通过减量得到很好的缓解和控制。

皮疹的控制,通过减量服用也是可以实现的。

获得这长达18.2个月中位PFS的患者人群中究竟有多少人是减量至30mg(一天吃两片)又有多少人是减量至15mg(一天吃一片)的呢?我们用下面这张图来告诉大家:

上图中深蓝色为45mg剂量,粉色为30mg剂量,绿色为15mg剂量。不难看出,日本的经验是通过减量服用达克替尼,来获得更长久的服药时间,从而延长整体的无进展生存期。

这一经验是否给正在服药的您带来了启示?详情咨询您的主治医师,在合理评估副作用不良反应后及时调整剂量。

备注:达克替尼(多泽润)已于2019年5月获批国内上市,这也是辉瑞旗下的创新药物首次实现中国和全球同步获批。目前该药未入医保,但有慈善赠药项目持续进行中。

参考文献:Nishio M, Kato T, Niho S, et al. Safety and efficacy of first-line dacomitinib in Japanese patients with advanced non-small cell lung cancer. Cancer Sci. 2020 Mar 11.

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