苯达莫司汀(Bendamustine)最早于19世纪60年代初由Ozegowski等人在德国合成，是一个独特的细胞毒药物，兼具烷化剂和嘌呤类似物的双重功能，苯达莫司汀抗肿瘤和杀细胞作用主要归功于DNA单链和双链通过烷化作用交联，影响DNA功能与合成，并影响DNA与蛋白质之间、蛋白质与蛋白质之间交联。目前该药以单药及联合用药用于治疗B细胞性非霍奇金淋巴瘤，已积累了多年的临床经验。

尽管苯达莫斯汀在2008年之前已经广泛用于欧洲非霍奇金淋巴瘤的临床治疗，但该药真正在全球临床普遍应用，是在2008年FDA批准该药进入美国市场。值得一提的是，在2011年Teva制药公司以68亿美元收购Cephalon(苯达莫司汀的原研厂家)，并于次年将该药的销售额从1.31亿美元增加至6.08亿美元，增长率超过3倍。

美国临床肿瘤学会年会(ASCO)也在2012年开始，不断推广以苯达莫司汀为基础的B细胞性非霍奇金淋巴瘤的临床治疗方案。在一项针对该药与传统R-CHOP靶向治疗方案的随机临床试验中，514例未经治疗的非霍奇金淋巴瘤被纳入长达45个月的试验随访中。

结果显示使用苯达莫司汀/利妥昔单抗联合治疗的病人进展存活期为69.5个月，而使用R-CHOP方案的病人进展存活期为 31.2 个月。虽然有数据显示，多数苯达莫司汀的临床不良事件表现为轻微的皮肤反应，但发生脱发、神经毒性及感染的几率极低。

目前该药在全球范围的临床应用上主要采用这几种治疗方案：苯达莫司汀单药方案、苯达莫司汀+利妥昔单抗联合治疗方案、苯达莫司汀+米托蒽醌联合治疗方案、依鲁替尼联合苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗方案等。由于B细胞非霍奇金淋巴瘤的复杂病理类型，因此多数治疗方案都根据临床应用的实际情况及各地获批的适应症范围进行调整。

苯达莫司汀的引进及仿制药的出现

2018年12月17日，苯达莫司汀正式获得中国药品监督管理局(NMPA)批准，用于利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗过程中或者治疗后病情进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，随后在2019年5月26日该药正式召开发布会，并在中国市场大力推广该药。

其实早在2016年苯达莫司汀专利到期后，印度制药公司格伦马克制药(Glenmark Pharma)获得了FDA批准的盐酸苯达莫司汀首仿药，到目前为止足有10家公司获批，竞争盐酸苯达莫司汀药物市场。

中国制药企业正大天晴也不甘示弱，终于在2019年12月11日获得注射用盐酸苯达莫司汀的上市批准，并通过仿制药一致性评价。正大天晴的成功防治将极大冲击苯达莫司汀原研厂家在中国市场的布局，但对于B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者而言，价格低廉的国产仿制药无疑是最好的新年喜讯。

2011年，Teva收购Cephalon，2014年苯达莫司汀销售金额为7.67亿美金。

商品名：Treanda（存达®）

通用名：Bendamustine（苯达莫司汀）

厂家：Teva

规格：100mg

美国获批：2008年

适应症：慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，在利妥昔单抗或含利妥昔单抗治疗方案过程中、或治疗后6个月内进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者

用法用量

对于CLL患者，苯达莫司汀的推荐剂量为100mg/㎡、静脉注射、每个28天循环的第一天和第二天，使用6个循环。

对于NHL患者，苯达莫司汀的推荐剂量为120mg/㎡、静脉注射、每个28天循环的第一天和第二天，使用6个循环。

对于CLL和NHL患者的剂量调整可参考上图。

药物机理

盐酸苯达莫司汀(Bendamuxtine Hydrochloride)是一种嘌呤类的烷化剂，兼具嘌呤类抗代谢药和氮芥类烷基化合物的活性，是具有两种功能的抗肿瘤药，其作用机制主要为引起肿瘤细胞 DNA 链内和链间的交联，直接抑制 NDA复制，修复和转录，从而抑制肿瘤。

NCCN推荐

✅NCCN指南推荐苯达莫司汀用于CLL的治疗，2A类推荐。

✅NCCN指南推荐苯达莫司汀用于在利妥昔单抗或含利妥昔单抗治疗方案过程中、或治疗后6个月内进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的治疗，2A类推荐。

临床试验

慢性淋巴细胞白血病（CLL）

为了对比苯达莫司汀 VS 苯丁酸氮芥在CLL中的有效率情况，设计一项开放标签、随机、多中心临床试验，招募301位既往未接受过治疗的Binet B或C期（Rai I-IV期）的CLL患者。患者随机接受苯达莫司汀（153人）100mg/㎡、30分钟以上静脉注射、每个28天循环的第一天和第二天使用，或接受苯丁酸氮芥（148人）0.8mg/kg、口服、每个28天循环的第1-15天使用，进行6个循环。

按照下述基线特征进行随机化分层：年龄（中位年龄63 VS 66）、性别（男性占比63% VS 61%）、Binet 阶段（B期 71% VS 69%）、淋巴结肿大（79% VS 82%）、脾脏肿大（76% VS 80%）、肝脏肿大（48% VS 46%）、细胞外骨髓（79% VS 73%）、“B”症状（51% VS 53%）、淋巴细胞计数（平均65.7×109/L VS 65.1×109/L）、血清乳酸脱氢酶浓度（平均370.2U/L VS388.4U/L）。90%的患者经免疫表型确认为CLL（CD5，CD23，CD19/CD20/两者）。

主要终点为ORR和PFS。

试验结果显示，苯达莫司汀组 VS 苯丁酸氮芥组的ORR为59% VS 26%，苯达莫司汀的客观缓解率为苯丁酸氮芥组的2倍。两组的CR、PR分别为8% VS ＜1%、48% VS 25%。

两组的中位PFS为18个月 VS 6个月，（95% CI，0.27 (0.17, 0.43))P<0.0001。

非霍奇金淋巴瘤（NHL）

为了评估苯达莫司汀在利妥昔单抗或含利妥昔单抗治疗方案过程中、或治疗后6个月内进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中的有效率情况，设计一项单臂临床试验，招募100位符合上述条件的患者，患者在第一次接受利妥昔单抗（单药治疗）或最后一次接受利妥昔单抗（维持治疗/组合治疗）的6个月内复发。患者接受苯达莫司汀120mg/㎡，每个21天治疗循环的第一天和第二天静脉注射，持续8个循环。

患者中位年龄60岁，65%男性，95%的WHO评分为0或1，主要肿瘤亚型为滤泡性淋巴瘤（62％）、弥漫性小淋巴细胞淋巴瘤（21％）和边缘区淋巴瘤（16％），99％的患者接受了之前的化疗，91％的患者接受了先前的烷化剂治疗，97%的患者在第一次接受利妥昔单抗（单药治疗）或最后一次接受利妥昔单抗（维持治疗/组合治疗）的6个月内复发。

试验主要终点为ORR和DoR，其中ORR的定义为CR、CRu（未确认的完全缓解）和PR的和。

试验结果显示，苯达莫司汀的ORR（CR+CRu+PR）为74%，其中CR为13%、CRu为4%、PR为57%。中位反应持续时间为9.2个月（7.1-10.8个月）。

不良反应

在CLL试验中，苯达莫司汀组的主要不良反应有：恶心（20%）、呕吐（16%）、腹泻（9%）、发热（24%）、疲劳（9%）虚弱（8%）、寒战（6%）、过敏症（5%）、鼻咽炎（7%）、感染（6%）、疱疹（3%）、体重下降（7%）、高尿酸血症（7%）、咳嗽（4%）、皮疹（8%）、瘙痒症（5%）。

主要实验室不良反应有：血红蛋白减少（89%）、血小板减少（77%）、白细胞减少（61%）、淋巴细胞减少（68%）、中性粒细胞减少（75%）。

在NHL试验中，苯达莫司汀的主要不良反应有：心动过速（7%）、恶心（75%）、呕吐（40%）、腹泻（37%）、便秘（29%）、口腔炎（15%）、腹痛（13%）、消化不良（11%）、胃食管反流病（10%）、口干（9%）、腹痛上部（5%）、腹胀（5%）、疲劳（57%）、发热（34%）、发冷（14%）、周边水肿（13%）、虚弱（11%）、胸痛（6%）、输液部位疼痛（6%）、导管部位疼痛（5%）、带状疱疹（10%）、上呼吸道感染（10%）、尿路感染（10%）、鼻窦炎（9%）、肺炎（8%）、发热性中性粒细胞减少症（6%）、口腔念珠菌病（6%）、鼻咽炎（6%）、体重减轻（18%）、厌食症（23%）、脱水（14%）、食欲减退（13%）、低钾血症（9%）。

主要实验室不良反应有：淋巴细胞减少（99%）、白细胞减少（94%）、血红蛋白减少（88%）、中性粒细胞减少（86%）、血小板减少（86%）。