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BRAF/MEK抑制剂——达拉非尼/达拉菲尼联合曲美替尼是治疗BRAF突变的标准疗法

根据中国新药研发监测数据库(CPM)显示,1月8日国家食品药品监督管理局药品审评中心(CDE)受理了诺华达拉非尼和曲美替尼的上市申请。

达拉非尼和曲美替尼均为葛兰素史克GSK研发,现归诺华所有。这是由于2014-2015年GSK与诺华的业务大互换,诺华以145亿美元收购GSK肿瘤业务,而诺华也将把除流感疫苗之外的疫苗业务,以71亿美元加专利使用费的价格转让给GSK。

BRAF基因与突变

BRAF是一种人类基因,编码一种名为B-Raf的蛋白质。该基因也被称为原癌基因B-Raf和v-Raf鼠肉瘤病毒致癌基因同源物B,而该蛋白质后被更正式地称为丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶BRAF。

图注:BRAF上下游通路及达拉菲尼曲美替尼作用原理图

如上图所示,BRAF蛋白位于有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶 (ERK)途径的入口处,为 RAS的下游效应器。当生长因子与细胞表面受体酪氨酸激酶结合时,活化下游RAS蛋白,RAS蛋白能与RAF结合,并激活RAF蛋白,活化的RAF(MAPK激酶激酶)可以磷酸化并激活MEK (MAPK激酶),磷酸化的MAPK激酶激活ERK,活化后的ERK从胞质进入细胞核 ,磷酸化和活化核内的效应分子,最终启动与细胞增殖有关的靶基因转录,促进肿瘤细胞增殖、浸润和转移。

BRAF基因的常见突变位于BRAF蛋白的第11和第15外显子,约10%突变位于11外显子、如G463-G468等点突变,约90%突变位于15外显子、导致第600位的缬氨酸(V)被谷氨酸(E)替代即V600E,另外还有不常见的15外显子基因突变点位包括V600K(第600位的赖氨酸代替缬氨酸)和V600G/R(第600位甘氨酸/精氨酸代替缬氨酸)。

BRAF基因突变在黑色素瘤中的比例占70-80%左右,其中V600E突变常见于年轻患者,V600K则于老年患者多见。

BRAF基因突变在NSCLC(非小细胞肺癌)的比例占2-4%,其中一半为BRAF-V600E突变。

达拉非尼与曲美替尼

  • 2013年5月29日,美国FDA批准曲美替尼单药治疗BRAF V600E或V600K突变阳性无法切除或转移性黑色素瘤。
  • 2014年1月10日,美国FDA批准曲美替尼联合达拉非尼治疗BRAF V600E或V600K突变阳性无法切除或转移性黑色素瘤。
  • 2018年4月30日,美国FDA批准曲美替尼联合达拉非尼辅助治疗BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤。

商品名:Tafinlar

通用名:dabrafenib(达拉非尼)

厂家:诺华

规格:50mg、75mg

黑色素瘤推荐剂量:口服,每次150mg,每日两次

非小细胞肺癌推荐剂量:口服,每次150mg,每日两次

商品名:Mekinist

通用名:trametinib(曲美替尼)

厂家:诺华

规格:0.5mg、2mg

黑色素瘤推荐剂量:口服,每次2mg,每日一次

非小细胞肺癌推荐剂量:口服,每次2mg,每日一次

达拉菲尼是一种突变BRAF激酶抑制剂,对BRAF-V600E、BRAF-V600K和BRAF-V600D的IC50数据分别是0.65nM、0.5nM和1.84nM(编者注:可以简单的理解为,IC50数据越小,有效率越高)。达拉菲尼同样抑制野生型BRAF和CRAF激酶,IC50值分别是3.2nM和5.0nM。此外,还可抑制SIK1、NEK11和LIMK1,但是IC50值高、效果差一些。

曲美替尼是MEK1(有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶)和MEK2的唯一抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)途径的上游调节剂,抑制MEK1和MEK2可以抑制MAPK途径的下游信号传导。抑制下游信号传导可以减少ERK驱动的基因表达和细胞增殖,侵袭和存活其促进细胞增殖。

达拉菲尼和曲美替尼联合可以阻断BRAF-V600E和BRAF-V600K突变阳性的信号传导通路,从而抑制癌细胞的生长和分裂。

临床试验

黑色素瘤

1、TAFINLAR达拉菲尼独立试验

BREAK-3是一项全球性、多中心、开放标签的随机试验,招募250名未接受治疗的BRAF-V600E突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者,按照3:1的比例随机分配成达拉菲尼组(187人,150mg口服,一天两次) VS 达卡巴嗪组(63人,静脉注射1000mg/㎡,每三周一次),试验目的是为了评估达拉菲尼的安全性和有效性。

结果显示,达拉菲尼组比达卡巴嗪组在PFS上有显著的统计学优势,中位无进展期mPFS为5.1个月 VS 2.7个月,客观有效率ORR为52% VS 17%。

2、MEKINIST曲美替尼独立试验

METRIC是一项全球性、多中心、开放标签、主动控制的随机试验,招募322名BRAF-V600E(280人)或BRAF-V600K(42人)突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤患者,按照2:1的比例随机分配成曲美替尼组(214人,曲美替尼2mg口服,一日一次) VS 化疗组(108人,达卡巴嗪静脉注射1000mg/㎡、每3周一次;或紫杉醇175mg/㎡、每3周一次),试验结果如下:

结果显示,曲美替尼组 VS 化疗组中位无进展期mPFS为4.8个月 VS 1.5个月,客观缓解率ORR为22% VS 8%。

3、达拉菲尼与曲美替尼联用试验

达拉菲尼与曲美替尼联合用于一线治疗BRAF-V600E或BRAF-V600K不可切除或转移性黑色素瘤患者的试验有两个,两个都是全球性、随机的主动控制试验,其中COMBI-d试验是双盲的,COMBI-v是开放标签的。

COMBI-d试验招募了423位BRAF-V600E(360人)或BRAF-V600K(63人)突变阳性、无法切除(IIIC期)或转移性(IV期)的黑色素瘤患者,随机按照1:1的比例分配成达拉菲尼+曲美替尼组(211人,达拉菲尼150mg口服、一天两次,曲美替尼2mg、一日一次) VS 达拉菲尼+安慰剂组(212人,达拉菲尼150mg口服、一天两次),试验首要目的是无进展期PFS,次要目的是总生存期OS和客观缓解率ORR。

COMBI-v试验招募了704位BRAF-V600E(627人)或BRAF-V600K(77人)突变阳性、无法切除(IIIC期)或转移性(IV期)的黑色素瘤患者,随机按照1:1的比例分配成达拉菲尼+曲美替尼组(352人,达拉菲尼150mg口服、一天两次,曲美替尼2mg、一日一次) VS 维罗非尼组(352人,维罗非尼960mg口服,一天两次),试验目的主要是总生存期OS,次要目的是PFS和ORR。

COMBI-d结果显示,相比于达拉菲尼单药,联用曲美替尼能延长总生存期OS达8个月,风险率降低29%,中位无进展期mPFS为10.2个月 VS 7.6个月,客观缓解率ORR为66% VS 51%

COMBI-v的结果显示,相比于维罗非尼,达拉菲尼和曲美替尼联用可以显著延长总生存期,中位总生存期mOS为26.1个月 VS 17.8个月、延长8.3个月,风险率降低34%,mPFS为12.1个月 VS 7.3个月、延长4.8个月,ORR为64% VS 51%。

此外,诺华官网提示:达拉菲尼TAFINLA不适用于野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗, 曲美替尼MEKINIST不适用于先前接受BRAF抑制剂治疗的患者的治疗。

非小细胞肺癌点

BRF113928是一项多中心、非随机性、开放标签试验,招募171位BRAF-V600E突变阳性、未接受过BRAF或MEK抑制剂治疗且非EGFR突变或ALK重排(除非患者在之前的酪氨酸激酶抑制剂治疗中有进展)的晚期或转移性NSCLC患者,分配成A(78人)、B(57人)、C(36人)三组,其中A组和B组接是受至少一种、不超过三种基于铂类的化疗方案、并且已证实疾病进展的NSCLC患者,C组是没接受过先前治疗的NSCLC患者。A组用达拉菲尼单药治疗(达拉菲尼150mg口服、一天两次),B组和C组用达拉菲尼+曲美替尼联合治疗(达拉菲尼150mg口服、一天两次,曲美替尼2mg、一日一次),

结果显示,对于先前接受过铂类化疗的BRAF-V600E突变阳性NSCLC患者,达拉菲尼+曲美替尼联合用药组比达拉菲尼单药组有显著优势,客观缓解率ORR为63% VS 27%,中位响应持续时间mDOR为12.6个月 VS 9.9个月;对于先前未接受过铂类化疗的患者,其数据跟接受过化疗的患者接近。

官网更新的数据显示联合用药组ORR为64%(95%CI,46,79),mDOR为15.2个月(95%CI,7.8,23.5),mPFS为14.6个月。

甲状腺癌

BRAF V600E突变阳性局部晚期或转移性间变性甲状腺癌

BRF117019是一项多中心、非随机、开放标签试验,招募了位患有BRAF-V600E突变、局部晚期不可切除或转移性间变性甲状腺癌患者,此癌症罕见且无标准局部治疗方案,经过达拉菲尼+曲美替尼联合治疗后(达拉菲尼150mg口服、一天两次,曲美替尼2mg、一日一次)实验结果如下:

试验结果表明,客观缓解率ORR为61%,有较好的治疗效果。

不良反应

达拉菲尼和曲美替尼联用的主要不良反应有发热(55%)、疲劳(51%)、恶心(45%)、呕吐(33%)、腹泻(32%)、皮肤干燥(31%)、食欲下降(29%)、浮肿(28%)、皮疹(28%)、畏寒(23%)等。


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